Des chercheurs de l'Université de Californie à Davis ont développé un outil rapide et non invasif pour suivre les neurones et les biomolécules activés dans le cerveau par les drogues psychédéliques. L'outil à base de protéines, appelé Ca2+-Le Split-TurboID activé, ou CaST, est décrit dans une recherche publiée dans Méthodes de la nature.
L'intérêt pour les composés psychédéliques comme traitement des troubles cérébraux, notamment la dépression, le syndrome de stress post-traumatique et les troubles liés à la consommation de substances, ne cesse de croître. Les composés psychédéliques comme le LSD, le DMT et la psilocybine favorisent la croissance et le renforcement des neurones et de leurs connexions dans le cortex préfrontal du cerveau. Ce nouvel outil pourrait aider les scientifiques à exploiter les avantages des traitements psychédéliques pour les patients atteints de troubles cérébraux.
Il est important de réfléchir aux mécanismes cellulaires sur lesquels agissent ces psychédéliques. Quels sont-ils ? Une fois que nous les connaîtrons, nous pourrons concevoir différentes variantes qui ciblent le même mécanisme mais avec moins d'effets secondaires.
Christina Kim, professeure adjointe de neurologie au Centre de neurosciences et à la faculté de médecine de l'UC Davis, et affiliée à l'Institut des psychédéliques et des neurothérapies de l'UC Davis
Cette recherche fournit aux scientifiques une nouvelle technique qui pourrait être utilisée pour suivre étape par étape les processus de signalisation moléculaire responsables des effets neuroplastiques bénéfiques de ces composés. De plus, CaST accomplit la tâche de marquage cellulaire en un temps record, en 10 à 30 minutes plutôt qu'en plusieurs heures comme c'est le cas avec d'autres méthodes de marquage.
« Nous avons conçu ces protéines en laboratoire qui peuvent être intégrées dans l'ADN puis placées dans des virus adéno-associés inoffensifs », a déclaré Kim. « Une fois que nous avons introduit l'outil CaST et ces protéines dans les neurones, elles incubent à l'intérieur des cellules et commencent à s'exprimer. »
La recherche a été menée en collaboration avec David Olson, directeur fondateur de l’Institut des psychédéliques et des neurothérapies et professeur aux départements de chimie et de biochimie et de médecine moléculaire.
Un instantané du cerveau
L'outil CaST exploite les variations des concentrations intracellulaires de calcium, un marqueur quasi universel permettant de suivre l'activité d'un neurone. Lorsque les neurones présentent une activité élevée, ils présentent des niveaux élevés de calcium. CaST utilise ce signal pour marquer la cellule avec une petite biomolécule appelée biotine.
Dans le cadre de cette étude, Kim et ses collègues ont administré à des souris de la psilocybine psychédélique. Ils ont ensuite utilisé la CaST en association avec la biotine pour identifier les neurones présentant une augmentation du calcium dans le cortex préfrontal. Le cortex préfrontal est une zone affectée par de nombreux troubles cérébraux et également une zone où les psychédéliques favorisent la croissance et le renforcement neuronaux.
Les chercheurs ont également surveillé les réactions de la tête chez les souris. Les réactions de la tête sont le principal corrélat comportemental des hallucinations causées par les psychédéliques.
« L'avantage de la technologie CaST est qu'elle peut être utilisée sur un animal en liberté », a déclaré Kim, notant que d'autres technologies de marquage cellulaire nécessitent de stabiliser la tête d'une souris pour réaliser l'imagerie. « La biotine est également un excellent substrat de marquage car il existe de nombreux outils commerciaux préexistants qui peuvent signaler si la biotine est présente ou non simplement par une méthode de coloration et d'imagerie. »
L'expérience de preuve de concept a donné ce que Kim a appelé « un instantané de caméra » des zones du cortex préfrontal activées par la psilocybine.
Prochaines étapes
Kim et ses collègues travaillent actuellement sur des méthodes permettant d'étiqueter les cellules du cerveau à l'aide de l'outil CaST. Ils étudient également des moyens d'enrichir la signature de protéines individuelles produites par des neurones affectés par les substances psychédéliques.
« Nous pouvons envoyer ces échantillons au centre de protéomique de l'Université de Californie à Davis, qui pourra nous fournir une image impartiale de toutes les protéines que nous avons identifiées », a déclaré Kim. « Nous voulons examiner leur contenu dans son intégralité en termes de protéines qu'elles expriment, de gènes qu'elles expriment, et essayer de voir ce qui est différent chez les animaux traités à la psilocybine par rapport aux animaux témoins ou aux modèles animaux de maladies. »
L’objectif est d’identifier comment les psychédéliques bénéficient aux profils cellulaires des personnes atteintes de troubles cérébraux, en élucidant le processus cellulaire étape par étape de leurs effets thérapeutiques.
Kim a exprimé son intérêt à mener de futures expériences en collaboration avec le laboratoire d'Olson qui utilisent l'outil CaST pour comparer l'activité neuronale induite par les psychédéliques à l'activité induite par les neurothérapies non hallucinogènes.
« CaST sera un outil important pour étudier les mécanismes d’action de ces médicaments neurothérapeutiques », a déclaré Kim.
Parmi les autres auteurs de l'UC Davis participant à l'étude figurent les auteurs principaux Run Zhang et Maribel Anguiano, ainsi qu'Isak K. Aarrestad, Sophia Lin, Joshua Chandra et Sruti S. Vadde.
Le travail a été soutenu par des subventions de la Brain and Behavior Research Foundation, de la Kinship Foundation, de la Arnold and Mabel Beckman Foundation, du NIH, de la NSF et de la Boone Family Foundation.
