Dix années de travail et un peu d’aide du serpent mamba vert ont permis de mettre au point un nouveau médicament prometteur qui est déjà testé dans le cadre d’essais cliniques.
La sclérose en plaques (SEP) dégrade l'isolation protectrice qui entoure les cellules nerveuses, laissant leurs axones, qui transportent les impulsions électriques, exposés comme des fils nus. Cela peut entraîner des problèmes dévastateurs de mouvement, d'équilibre et de vision ; et sans traitement, cela peut conduire à la paralysie, à la perte d'indépendance et à une espérance de vie réduite.
Des scientifiques de l'Université de Californie à San Francisco et de Contineum Therapeutics ont mis au point un médicament qui incite le corps à remplacer l'isolation perdue, appelée myéline. Si ce médicament fonctionne chez l'homme, il pourrait permettre d'inverser les dommages causés par la maladie.
La nouvelle thérapie, appelée PIPE-307, cible un récepteur insaisissable sur certaines cellules du cerveau qui les incite à se transformer en oligodendrocytes producteurs de myéline. Une fois le récepteur bloqué, les oligodendrocytes entrent en action, s'enroulant autour des axones pour former une nouvelle gaine de myéline.
Il était crucial de prouver que le récepteur, connu sous le nom de M1R, était présent sur les cellules capables de réparer les fibres endommagées. Michael Poon, Ph. D., chercheur et premier auteur de l'étude, a découvert cela en utilisant une toxine trouvée dans le venin du serpent mamba vert.
L'ouvrage, qui paraît le 2 août dans PNASest le fruit d'une décennie de travail des scientifiques de l'UCSF Jonah Chan, PhD, et Ari Green, MD. Chan a conduit l'équipe à découvrir en 2014 qu'un antihistaminique obscur connu sous le nom de clémastine pouvait induire une remyélinisation, ce que personne ne savait possible.
Il y a dix ans, nous avons découvert une façon dont le corps peut régénérer sa myéline en réponse au bon signal moléculaire, ce qui permet d'atténuer les conséquences de la SEP. En étudiant attentivement la biologie de la remyélinisation, nous avons développé une thérapie précise pour l'activer – la première d'une nouvelle classe de thérapies contre la SEP.
Jonah Chan, PhD, professeur émérite de neurologie Debbie et Andy Rachleff à l'UCSF et auteur principal de l'article
Une drogue sale crée une ouverture propre
La première percée a eu lieu lorsque Chan a inventé une méthode de criblage de médicaments pour déterminer leur capacité à provoquer la remyélinisation. Cette méthode a permis d'identifier un groupe de médicaments, dont la clémastine, qui avaient un point commun : ils bloquaient les récepteurs muscariniques.
Les effets bénéfiques de la clémastine commencent par son effet sur les cellules précurseurs des oligodendrocytes (OPC). Ces cellules restent dormantes dans le cerveau et la moelle épinière jusqu'à ce qu'elles détectent un tissu lésé. Elles s'installent alors et donnent naissance aux oligodendrocytes, qui produisent de la myéline.
Pour une raison inconnue, au cours de la sclérose en plaques, les OPC se rassemblent autour de la myéline en décomposition, mais ne parviennent pas à la reconstruire. Chan a découvert que la clémastine activait les OPC en bloquant les récepteurs muscariniques, ce qui permet aux OPC de mûrir en oligodendrocytes producteurs de myéline.
Les nerfs et leur myéline sont notoirement difficiles à réparer, que ce soit en raison de la sclérose en plaques, de la démence ou d’autres lésions. Green et Chan ont mené un essai sur la clémastine chez des patients atteints de sclérose en plaques, et ce fut un succès – c’était la première fois qu’un médicament montrait sa capacité à restaurer la myéline perdue dans la sclérose en plaques. Cependant, bien que son utilisation soit sans danger, la clémastine n’était que modestement efficace.
« La clémastine n'est pas un médicament ciblé, qui agit sur plusieurs voies différentes dans le corps », a déclaré Green, chef de la division de neuroimmunologie et de biologie gliale au département de neurologie de l'UCSF et co-auteur de l'étude. « Mais dès le départ, nous avons vu que sa pharmacologie avec les récepteurs muscariniques pourrait nous orienter vers la prochaine génération de thérapies réparatrices dans la SEP. »
Une toxine de venin de serpent illumine la bonne cible
Les chercheurs ont continué à utiliser la clémastine pour comprendre le potentiel curatif de la régénération de la myéline dans la SEP. Ils ont développé une série d’outils pour surveiller la remyélinisation, à la fois dans des modèles animaux de SEP et chez des patients atteints de SEP, montrant que les bénéfices observés avec la clémastine provenaient de la remyélinisation – et ouvrant la voie à la manière dont de nouveaux médicaments devraient être testés et évalués.
Ils ont également découvert que les effets bénéfiques de la clémastine provenaient du blocage d'un seul des cinq récepteurs muscariniques, le M1R, mais que l'effet sur le M1R était moyen et que le médicament affectait également les autres récepteurs. Le médicament idéal devrait cibler le M1R.
À ce stade, les scientifiques de l’UCSF avaient besoin d’un partenaire industriel pour faire avancer le projet. Finalement, Contineum Therapeutics (alors connu sous le nom de Pipeline Therapeutics) a été créée pour adopter une approche méticuleuse afin de créer ce médicament idéal. Chan et Green ont aidé l’entreprise à confirmer que M1R était la bonne cible pour un médicament remyélinisant, puis à fabriquer un médicament qui le bloquait exclusivement.
Poon, biologiste au Contineum, s'est rendu compte que MT7, une toxine présente dans le venin du serpent mamba vert mortel, pouvait révéler exactement où se trouvait M1R dans le cerveau.
« Nous devions prouver, sans l'ombre d'un doute, que M1R était présent dans les OPC qui se trouvaient à proximité des lésions causées par la sclérose en plaques », a déclaré Poon. « MT7, qui est extrêmement sélectif pour M1R, correspondait parfaitement à ce critère. »
Poon a utilisé MT7 pour concevoir un marqueur moléculaire pour M1R qui a révélé des anneaux d'OPC se rassemblant autour des dommages dans un modèle murin de SEP et dans les tissus humains de SEP.
Développer un médicament prêt à être utilisé en clinique
Une équipe de chimistes médicinaux de Contineum, dirigée par Austin Chen, PhD, s'est alors mise au travail sur le médicament imaginé par Chan et Green, en concevant PIPE-307 pour bloquer puissamment M1R et pénétrer dans le cerveau.
Les chercheurs ont testé les effets du nouveau médicament sur les OPC cultivés dans des boîtes de Petri et sur des modèles animaux de SEP en utilisant les méthodes de Chan et Green pour suivre la remyélinisation. PIPE-307 a bloqué le récepteur M1R beaucoup mieux que la clémastine ; a incité les OPC à mûrir en oligodendrocytes et à commencer à myéliniser les axones voisins ; et a traversé la barrière hémato-encéphalique.
Mais le plus révélateur est qu’il a inversé la dégradation observée dans un modèle murin de SEP.
« Un médicament peut sembler fonctionner dans ces scénarios abstraits, en affectant le bon récepteur ou la bonne cellule, mais la découverte clé était la récupération réelle de la fonction du système nerveux », a déclaré Chan.
En 2021, le PIPE-307 a passé avec succès un essai clinique de phase I, démontrant son innocuité. Il est actuellement testé chez des patients atteints de SEP en phase II.
Si ce projet réussit, il pourrait transformer la manière dont la sclérose en plaques est traitée.
« Chaque patient atteint de sclérose en plaques est atteint d'une forme ou d'une autre de lésions préexistantes », a déclaré Green. « Nous avons désormais la possibilité non seulement de stopper la maladie, mais aussi de la guérir. »
Les autres auteurs sont Kym I Lorrain, Karin J Stebbins, Geraldine C Edu, Alexander R Broadhead, Ariana J Lorenzana, Jeffrey R Roppe, Jill M Baccei, Christopher S Baccei et Daniel S Lorrain, tous employés de Contineum Therapeutics.
