L'asthme touche plus de 260 millions de personnes dans le monde et près de 28 millions de personnes rien qu'aux États-Unis, où en moyenne 10 personnes meurent chaque jour des suites d'une maladie chronique. Beaucoup de ces décès pourraient être évités si les patients avaient accès en temps opportun au traitement approprié après un diagnostic précis.
Poussée par un sentiment d'urgence aigu pour combler cette lacune diagnostique, une collaboration de recherche entre l'immunologiste clinique Tanya Laidlaw, MD au Brigham and Women's Hospital (BWH) à Boston et Rushdy Ahmad, Ph.D., directeur du Diagnostics Accelerator (DxA) au Wyss Institute de l'Université Harvard a entrepris d'apporter un nouvel éclairage sur les causes de l'asthme qui défient les catégories connues et restent jusqu'à présent inexpliquées et donc incurables et, à terme, d'ouvrir la voie à une un test de diagnostic capable de distinguer les différentes formes d’asthme. L'équipe a maintenant reçu une subvention de Sanofi qui leur permettra de développer un premier ensemble de biomarqueurs protéiques distinctifs identifiés dans une étude pilote sur une cohorte de patients beaucoup plus importante.
Beaucoup d'entre nous ont ressenti, avec des amis ou de la famille, ou même nous-mêmes, les symptômes alarmants de l'asthme : des difficultés respiratoires typiques, une respiration sifflante, une toux et une oppression ou une douleur dans la poitrine. Cependant, l’asthme peut avoir des causes inflammatoires très différentes qui doivent être traitées différemment afin d’aider, voire de sauver les patients.
Être capable d’identifier avec précision le type d’asthme dont souffre un patient avec un test simple mais hautement spécifique reste un besoin critique non satisfait en médecine respiratoire. Des résultats clairs permettant de distinguer différents types d’asthme amélioreraient également considérablement les traitements et pourraient en conduire à de nouveaux. Je suis ravi des opportunités qui s'ouvrent désormais grâce aux capacités et à l'organisation exceptionnelles de Wyss DxA, ainsi qu'au soutien financier de Sanofi qui nous permettra de faire passer nos études au niveau supérieur.
Tanya Laidlaw, MD, Brigham and Women's Hospital (BWH), Boston
Laidlaw est directeur de la recherche translationnelle à la division d'allergie et d'immunologie clinique du BWH et professeur agrégé à la Harvard Medical School (HMS).
Pour accélérer considérablement le développement de diagnostics de nouvelle génération, le Wyss DxA s'inspire directement des cliniciens de la communauté clinique du BWH de Boston, tels que Laidlaw, qui sont eux-mêmes confrontés au manque de capacités de diagnostic et peuvent fournir des informations approfondies sur les antécédents et les maladies des patients. Fort de ces connaissances et ayant accès à des échantillons de patients de haute qualité, le Wyss DxA met ensuite ses capacités au service des problèmes rencontrés. Dans le projet sur l'asthme, le Biomarker Discovery Laboratory (BDL) du Wyss DxA a joué un rôle crucial, car le manque de biomarqueurs moléculaires spécifiques pour l'asthme et d'autres maladies sous-explorées a entravé le développement de tests de diagnostic clinique. « Notre partenariat axé sur l'asthme avec le Dr Laidlaw maximise nos atouts combinés en matière de découverte avancée de biomarqueurs et de validation clinique, dans le but d'établir une nouvelle voie translationnelle qui accélérera le développement d'un test de diagnostic indispensable », a déclaré Ahmad, qui a conceptualisé le projet avec Laidlaw. Ahmad coordonne toutes les collaborations de Wyss DxA avec les cliniciens du BWH en étroite collaboration avec James (Trey) Toombs, Ph.D., directeur de programme au BWH et responsable des opérations du programme de participation industrielle (IPP) de Wyss DxA.
Les subtilités de l'asthme
Les chercheurs cliniques sur l'asthme ont commencé à adopter le concept « d'endotypage » pour classer les maladies asthmatiques des patients en sous-types distincts en fonction de leurs caractéristiques moléculaires sous-jacentes, mais ils ont besoin d'une aide supplémentaire pour y parvenir efficacement. L'asthme est souvent associé à un type d'inflammation des poumons appelé inflammation de type 2 (T2 élevée), que le système immunitaire a peut-être développé à l'origine pour combattre les agents pathogènes, mais qui peut également s'emballer pour déclencher des conditions asthmatiques et allergiques. En règle générale, les patients souffrant d'asthme T2 élevé présentent un nombre accru de cellules immunitaires appelées éosinophiles et/ou des taux accrus d'anticorps immunoglobuline E (IgE) dans leur sang. Ces deux éléments peuvent être mesurés cliniquement dans des échantillons de sang, avec la réserve que des taux élevés d'éosinophiles et d'IgE dans le sang des patients peuvent survenir indépendamment des processus se déroulant dans leurs poumons, et que des taux élevés d'IgE et d'éosinophiles peuvent également survenir chez les patients qui n'ont pas asthme.
Il est important de noter que les deux groupes plus larges de médicaments contre l’asthme disponibles agissent en réduisant soit les éosinophiles, soit les IgE, soit les voies inflammatoires de type 2 menant à leur production. Cependant, il reste un nombre important de patients asthmatiques qui, malgré un T2 élevé et un nombre accru d'éosinophiles et/ou d'IgE, ne répondent pas aux thérapies disponibles, ainsi que des patients asthmatiques qui ne présentent pas d'inflammation de type 2 (T2). -faible) et ne présentent donc pas de taux anormalement élevés d'éosinophiles ou d'IgE. Cela a amené les chercheurs sur l’asthme à réaliser qu’un autre type d’inflammation devait être à l’œuvre et qu’il n’était pas encore possible de le cibler thérapeutiquement.
« En réalité, l'asthme est une maladie très hétérogène et, jusqu'à présent, nous ne disposons pas de moyens de diagnostic permettant de déterminer rapidement quels patients développent des symptômes d'asthme en raison d'une inflammation de leurs poumons différente de l'inflammation de type 2 et pouvant nécessiter de nouveaux traitements », » a déclaré Laidlaw. « Être capable d'identifier facilement et précisément différentes formes d'asthme en fonction de différentes signatures de biomarqueurs améliorerait considérablement le traitement que les médecins pourraient prescrire à bon nombre de leurs patients asthmatiques », a déclaré Laidlaw.
Le pouvoir des biomarqueurs
Après que Laidlaw ait proposé le défi du diagnostic de l'asthme, le plan stratégique établi par elle et Ahmad a d'abord cherché à résoudre le problème dans le cadre d'une étude pilote. Attirant davantage l'attention sur la question et sur leur effort de collaboration, Laidlaw, en 2023, a également discuté du besoin critique de biomarqueurs capables de caractériser immunologiquement les patients souffrant d'asthme et d'autres maladies respiratoires et du plan stratégique pour résoudre le problème lors des séances plénières de diagnostic (DGR). . Les DGR régulièrement organisés sont organisés par David Walt, Ph.D., directeur pédagogique de Wyss DxA. permettre aux communautés d'ingénierie de Wyss et de clinique de BWH d'explorer des terrains d'entente dans une grande variété de disciplines cliniques.
Dans leur étude pilote, Laidlaw et Ahmad ont demandé s'ils pouvaient utiliser le liquide nasal pour identifier des biomarqueurs moléculaires dont les niveaux modifiés pourraient fournir une lecture directe des processus inflammatoires respiratoires dans les poumons et aider à différencier les différents types d'asthme. Laidlaw et Ahmad ont conçu leur petite étude pilote de cohorte pour identifier spécifiquement les biomarqueurs dans le liquide nasal des patients asthmatiques non classés présentant des symptômes allergiques par rapport aux patients souffrant uniquement d'allergies. Cela leur a permis de soustraire les biomarqueurs inflammatoires et autres dans les poumons qui ne sont pas directement associés à l’asthme. Ahmad a effectué une analyse « protéomique » de pointe au BDL de Wyss DxA en collaboration avec l'expert en protéomique et scientifique principal de Wyss Bogdan Budnik, Ph.D., et l'assistant de recherche de Wyss, Shad Morton, et ils ont réussi à identifier un ensemble de candidats potentiels à des biomarqueurs.
« Si la question est posée correctement et si des échantillons cliniques existent pour répondre à la question, alors même une étude pilote de petite taille de cohorte peut aboutir à des résultats convaincants qui peuvent ouvrir la voie », a souligné Ahmad. « Dans ce processus, nous avons optimisé une approche analytique pour détecter les biomarqueurs dans le liquide nasal et, avec notre concept et les premiers résultats potentiels, nous avons soumis une proposition de subvention à Sanofi, dont nous savions qu'il disposait d'un solide programme contre l'asthme », a expliqué Ahmad. « Sanofi a décidé de soutenir notre étude, que nous sommes désormais ravis d'accélérer et d'étendre. »
« Ce projet prometteur avec Tanya Laidlaw pour lequel nous avons maintenant obtenu un soutien substantiel de l'industrie incarne un mécanisme que DxA déploie pour accélérer spécifiquement le développement précoce de diagnostics de précision critiques », a déclaré Walt, membre du corps professoral de Wyss. « Il est important de noter que parmi les biomarqueurs validés capables d'identifier clairement les patients asthmatiques dont la maladie n'est pas provoquée par une réponse immunitaire inflammatoire de type 2, il pourrait exister de nouvelles cibles thérapeutiques dont l'inhibition pourrait devenir la base des futurs traitements nécessaires pour ce groupe de patients. » Walt est également professeur Hansjörg Wyss d'ingénierie d'inspiration biologique au HMS, professeur de pathologie au BWH et professeur au Howard Hughes Medical Institute.
