Une étude préclinique menée par des scientifiques de Cincinnati Children's démontre que chez la souris, le médicament barasertib inverse l'activation des fibroblastes qui provoquent l'accumulation de tissu cicatriciel dangereux dans les poumons des personnes atteintes de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
Les résultats ont été publiés en ligne le 8 août 2020 dans le journal Médecine moléculaire EMBO. L'étude a été dirigée par Rajesh Kasam, Ph.D., Division de médecine pulmonaire, et les co-auteurs correspondants Satish Madala, PhD, Division de médecine pulmonaire, et Anil Goud Jegga, DVM, MRes, Division de l'informatique biomédicale.
La découverte suggère qu'un traitement puissant pour une maladie mortelle qui n'a actuellement aucun remède autre que la transplantation pulmonaire peut être dans quelques années du lancement d'essais cliniques humains.
Cette étude est la première à identifier le barasertib comme candidat antifibrotique. C'est important car jusqu'à présent, il n'existe aucun traitement contre la FPI qui semble inverser le processus sous-jacent qui cause la maladie. «
Satish Madala, PhD, Division de médecine pulmonaire, Cincinnati Children's
Sommaire
Qu'est-ce que l'IPF?
La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie pulmonaire chronique et évolutive qui affecte généralement les personnes âgées de 50 à 70 ans, selon les National Institutes of Health. Environ 100 000 personnes aux États-Unis sont atteintes de FPI et 30 000 à 40 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Le temps de survie varie, mais la plupart des gens vivent environ 3 à 5 ans après le diagnostic.
Les scientifiques pensent qu'une combinaison de prédisposition génétique et de facteurs environnementaux déclenche la FPI, mais les causes et les mécanismes exacts restent inconnus.
Actuellement, il existe deux médicaments approuvés qui peuvent aider à ralentir la maladie; Ofev (nintédanib) et Esbriet (pirfénidone). Mais les deux peuvent provoquer des effets secondaires graves. Les médecins utilisent également une supplémentation en oxygène et d'autres méthodes de gestion des symptômes pour prolonger la survie. En fin de compte, cependant, les personnes atteintes de FPI ont eu besoin d'une transplantation pulmonaire, mais l'approvisionnement en organes de donneurs est limité.
Les scientifiques de Cincinnati Children's ont étudié cette maladie parce que les cicatrices pulmonaires surviennent également chez les enfants.
«La fibrose pulmonaire est une cause majeure de décès dans les maladies pulmonaires chroniques chez l'adulte et chez l'enfant», dit Madala. « En outre, plusieurs mutations génétiques ont été identifiées dans les populations pédiatriques qui se sont avérées causer la FPI familiale. L'identification des thérapies anti-fibrotiques aidera à traiter de multiples maladies pulmonaires fibrotiques chroniques. »
De nouveaux indices émergent sur la façon dont la fibrose se produit
Dans la nouvelle étude, les co-auteurs révèlent qu'un gène appelé aurora kinase B (AURKB) est exprimé à des niveaux élevés dans les cellules du tissu cicatriciel pulmonaire (également connu sous le nom de fibroblastes). Cette expression génique semble être motivée par de multiples facteurs de croissance et un facteur de transcription appelé Wilms Tumor 1, indique l'étude.
L'équipe a utilisé plusieurs technologies pour parcourir des centaines de possibilités pour trouver ce lien génétique, y compris des données d'expression génique de patients atteints de FPI, des signatures transcriptionnelles de cellules traitées par des médicaments approuvées et expérimentales, et un outil logiciel développé à Cincinnati Children's appelé ToppFun. Une fois que l'équipe a identifié l'implication du barasertib, un inhibiteur connu de l'AURKB, elle a exploré la pertinence thérapeutique, la mécanique sous-jacente et les voies cibles liées à la fibrose pulmonaire.
Qu'est-ce que Barasertib?
Le barasertib, fabriqué par AstraZeneca Pharmaceuticals, est un puissant inhibiteur de l'aurore kinase qui s'est révélé prometteur comme traitement potentiel du cancer. En fait, le médicament est étudié dans des essais cliniques de phase I / II comme traitement possible de la leucémie myéloïde aiguë (LMA).
Les collaborateurs de cette étude ont utilisé le médicament pour traiter des souris qui ont été amenées à développer une maladie pulmonaire qui imite la FPI humaine. Ils ont constaté que l'inhibition de l'activité AURKB aidait les souris de plusieurs manières.
Les personnes traitées par barasertib avant de développer une fibrose pulmonaire étaient moins susceptibles de le faire une fois la formation de cicatrices induite. Une fois la fibrose commencée, l'introduction du médicament a considérablement ralenti la progression de la maladie, principalement en provoquant une mort cellulaire plus rapide parmi les fibroblastes. Les résultats du traitement comprenaient moins de tissu cicatriciel, une meilleure élasticité pulmonaire et une meilleure fonction pulmonaire globale.
« Ces découvertes ont des implications thérapeutiques car elles suggèrent que le ciblage de l'activité AURKB inhibe l'activation des fibroblastes, en particulier lorsque plusieurs facteurs de croissance pro-fibrotiques favorisant des voies fibroprolifératives alternatives sont présents », déclarent les co-auteurs. « Ensemble, nos études précliniques fournissent une preuve de concept importante qui démontre que le barasertib est une thérapie d'intervention possible pour la FPI. »
Et après?
«Étant donné que le projet actuel a été mené sur des modèles murins et des cellules humaines dérivées de biopsies pulmonaires de patients atteints de FPI, des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si le ciblage d'AURKB serait suffisamment efficace et sûr pour être testé sur des patients humains», déclare Jegga.
De plus, le barasertib est connu pour avoir des effets secondaires systémiques liés à l'exposition. Par conséquent, dans le cadre des travaux en cours et futurs, les chercheurs explorent d'autres voies d'administration pour contourner l'exposition systémique et assurer une administration ciblée.
La source:
Centre médical de l'hôpital pour enfants de Cincinnati
