Trois syndromes respiratoires humains mortels associés aux infections à coronavirus (CoV) sont apparus au cours des deux dernières décennies. Il s'agit du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) en 2002, du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) en 2012 et de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en 2019.
Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l'agent causal du COVID-19, est étroitement lié aux coronavirus SRAS-CoV-1 et MERS, qui étaient plus mortels mais moins transmissibles que le SRAS-CoV-2.
Particules de coronavirus MERS Micrographie électronique à balayage colorisée des particules du virus MERS (jaune) à la fois bourgeonnantes et fixées à la surface des cellules VERO E6 infectées (bleu). Image capturée et rehaussée de couleurs au centre de recherche intégré NIAID à Fort Detrick, Maryland. Crédit: NIAID
La pandémie COVID-19 en cours a affecté plus de 39,8 millions de vies dans le monde et a causé plus de 1,11 million de décès à ce jour. La pandémie a eu des répercussions socio-économiques paralysantes dans de nombreux pays du monde. Les symptômes du COVID-19 varient considérablement en fonction de plusieurs facteurs et peuvent entraîner une maladie prolongée et grave chez certains patients. Certaines études suggèrent que les symptômes peuvent persister même après la guérison et les résultats négatifs des tests de réaction en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR).
Ce défi sans précédent posé par le COVID-19 a suscité des efforts considérables pour développer un vaccin et des thérapies antivirales réutilisées qui pourraient offrir des traitements potentiels avec des profils de sécurité connus et des délais de développement plus courts. La réutilisation du Remdesivir, l'analogue nucléosidique antiviral et de la dexaméthasone stéroïde anti-inflammatoire a donné l'espoir que les composés existants peuvent être cruciaux dans la lutte contre la pandémie COVID-19. Malgré cela, il n'y a toujours pas de traitement approuvé pour le COVID-19, et les efforts pour trouver un vaccin ou un médicament pourraient être compliqués par l'évolution du SRAS-CoV-2 et la résistance potentielle aux médicaments qu'il pourrait atteindre au cours de l'évolution.
Nouveau coronavirus SARS-CoV-2 Micrographie électronique à balayage colorisée d'une cellule apoptotique (rose) fortement infectée par des particules de virus SARS-COV-2 (vert), isolée à partir d'un échantillon de patient. Image prise au centre de recherche intégré (IRF) du NIAID à Fort Detrick, Maryland. Crédit: NIAID
Comparaison des interactions protéiques virales et humaines des trois coronavirus
Une importante équipe de chercheurs de diverses universités et instituts à travers les États-Unis et l'Europe a effectué une analyse comparative de l'interaction entre les protéines virales et humaines et la localisation des protéines virales pour les trois virus. Leur étude est publiée dans Science Magazine, la prestigieuse revue académique de l'Association américaine pour l'avancement de la science.
Les chercheurs ont effectué un dépistage génétique fonctionnel et identifié des facteurs hôtes qui interrompent fonctionnellement la prolifération du coronavirus. Ces facteurs comprenaient une protéine chaperon mitochondriale Tom70 qui interagit à la fois avec SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2 Orf9b. Cette interaction a été caractérisée structurellement à l'aide de la cryo microscopie électronique.
L'approche de notation des interactions différentielles a identifié des interactions spécifiques au virus et partagées.
Les chercheurs ont développé et comparé trois différentes cartes d'interaction protéine-protéine hôte coronavirus pour identifier et étudier les mécanismes moléculaires des pan-coronavirus. Ils ont utilisé l'approche de score d'interaction différentielle quantitative (DIS) pour identifier les interactions spécifiques au virus et partagées entre différents coronavirus. Ils ont également systématiquement effectué une analyse de localisation subcellulaire avec des protéines virales marquées et des anticorps qui ciblent des protéines spécifiques de
SRAS-CoV-2.
Les chercheurs ont identifié des mécanismes moléculaires clés et des traitements thérapeutiques potentiels en combinant des facteurs hôtes génétiquement validés avec des données génétiques provenant de patients atteints de COVID-19 et des dossiers médicaux. Leurs résultats ont montré que la localisation des protéines pouvait différer lorsque les protéines virales exprimées individuellement étaient comparées à la localisation de cette même protéine pendant l'infection. Cela peut être dû à de nombreux facteurs, y compris une localisation erronée due au marquage, des changements de localisation dus à des partenaires d'interaction ou des compartiments cellulaires spécifiques à l'infection.
«La réplication dans d'autres cohortes de patients et des travaux supplémentaires seront nécessaires pour voir s'il y a une valeur thérapeutique dans ces connexions, mais à tout le moins, nous avons démontré une stratégie dans laquelle les analyses de réseaux de protéines peuvent être utilisées pour faire des prédictions testables à partir du monde réel, clinique information. »
Ces différences sont des mises en garde cruciales des études d'interaction hôte-virus réalisées à l'aide de protéines exprimées marquées. Cependant, ce travail et les études précédentes montrent comment ces observations sont essentielles pour identifier les processus ciblés par l'hôte et les cibles médicamenteuses appropriées. Les auteurs estiment que leurs résultats sont suffisamment significatifs pour mériter d'autres études moléculaires et cliniques.
Une approche intégrative pour analyser et comprendre l'infection à coronavirus
Dans l'ensemble, les chercheurs ont décrit une approche collaborative et intégrative pour étudier et interpréter l'infection à coronavirus et identifier les mécanismes ciblés qui peuvent être d'une grande pertinence pour d'autres virus de la famille des coronavirus. Ils ont utilisé diverses techniques de protéomique, virologie, biologie cellulaire, génétique, biochimie, biologie structurale et informations cliniques et génomiques pour offrir une vue holistique des interactions du SRAS-CoV-2 et d'autres coronavirus avec les cellules hôtes infectées. Les chercheurs recommandent fortement d'utiliser une telle approche intégrative pour étudier d'autres agents infectieux et d'autres maladies.
«Bien qu'une analyse minutieuse des avantages et des risques relatifs des antipsychotiques typiques doive être entreprise avant d'envisager des études ou des interventions prospectives, ces données et analyses démontrent comment les informations moléculaires peuvent être traduites en implications concrètes pour le traitement du COVID-19, une approche qui pourra éventuellement être appliquée à d’autres maladies à l’avenir. »
