Le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble du développement qui entraîne des difficultés de communication, d’apprentissage et d’interactions sociales. Le niveau élevé de connectivité entre les gènes à risque de TSA offre la possibilité d’utiliser leur coexpression pour mieux comprendre la convergence moléculaire dans les TSA.
Une récente Génomique cellulaire L’étude a émis l’hypothèse que l’analyse de la coexpression à partir de tissus pertinents fournirait de meilleures informations sur les effets transcriptionnels de la perturbation CRISPR. Cette recherche offre une opportunité d’explorer la convergence transcriptionnelle entre de nombreux gènes de risque de TSA, impliquant de nouveaux gènes et voies en aval partagés.
Étude: La coexpression convergente des gènes associés à l’autisme suggère que certains nouveaux gènes à risque pourraient ne pas être détectables dans les études génétiques à grande échelle. Crédit d’image : Chasseur de pixels / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le TSA est un trouble neuropsychiatrique qui est une maladie génétique héréditaire dont la prévalence dans la population est d’environ 1 %. Des études de séquençage génétique ont identifié de nombreux gènes qui augmentent le risque de TSA.
Des recherches antérieures ont également découvert des voies biologiques associées aux TSA, notamment la chromatine, la fonction synaptique et les études transcriptomiques. Néanmoins, il existe des données limitées sur la manière dont ces gènes interagissent ou s’ils convergent sur des voies partagées en aval liées à de nouveaux gènes à risque pour manifester des symptômes.
Les études génétiques utilisant CRISPR et les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) fournissent des informations sur les conséquences cellulaires et transcriptomiques de la perturbation des gènes individuels associés aux TSA. Les observations de ces études suggèrent plusieurs gènes/voies en aval qui pourraient contribuer au risque de TSA.
À l’aide de modèles de perte de fonction (LoF), les régulateurs transcriptionnels FOXP1 et CHD8 ont été liés au TSA, avec une possibilité que davantage de gènes dérégulés soient à l’origine de cette condition. Plusieurs gènes altérés associés au TSA ont montré l’absence de sites de liaison CHD8 et FOXP1, suggérant ainsi que la manifestation du TSA est due à la perturbation d’autres interactions régulatrices en aval.
Les mutations du gène ASD ont été classées en deux groupes en fonction des modifications de la neurogenèse du cortex préfrontal. Un groupe a inhibé, tandis que l’autre a amélioré la neurogenèse corticale spontanée.
L’existence de phénotypes cellulaires et de signalisation convergents dans le sous-ensemble plus large de gènes associés aux TSA a été confirmée. Même si plusieurs études ont mis en évidence des interactions entre plusieurs gènes pathologiques et révélé leurs signatures convergentes, peu d’études liées aux gènes TSA dans les lignées cellulaires humaines sont disponibles en raison de difficultés techniques et logistiques.
Fait intéressant, la découverte de réseaux d’interaction protéine-protéine (PPI) et de modules de coexpression de gènes à risque de TSA a mis en évidence l’existence d’une connectivité et d’interactions élevées et bien orchestrées. De plus, une expression génique convergente a été démontrée dans les gènes de risque de TSA liés à des variantes rares de troncature de protéines. De plus, les gènes ASD ont été associés à des variantes significatives du nombre de copies (CNV) et à des variations courantes.
À propos de l’étude
La présente étude a évalué le degré de convergence de la coexpression sur la base de profils de coexpression similaires parmi les gènes de risque de TSA à l’aide d’ensembles de données post-mortem à grande échelle sur les tissus cérébraux. De plus, des gènes significativement coexprimés avec les gènes ASD ont été identifiés.
Depuis in vitro les expériences sont coûteuses et difficiles à mettre à l’échelle, les scientifiques ont utilisé un en silicone approche de convergence de coexpression pour impliquer des gènes en tant que nouveaux candidats à risque de TSA. Les gènes identifiés étaient liés au trouble neurodéveloppemental (NDD), à la fonction synaptique et à des expressions variées dans le cerveau post-mortem des patients atteints de TSA par rapport aux témoins.
Résultats de l’étude
Il a été observé que la coexpression pourrait influencer les conséquences réglementaires de la perturbation CRISPR à travers des facteurs communs avec la même corrélation pour répliquer des expériences CRISPR liées à un gène similaire. Un total de 993 cerveaux post-mortem humains associés aux conséquences transcriptionnelles des perturbations CRISPR dans les neurones humains ont été utilisés pour déterminer les schémas de coexpression.
Soixante et onze gènes de risque de TSA significativement associés à la convergence tissu-spécifique impliquant des voies synaptiques ont été identifiés. Les auteurs ont en outre utilisé des gènes de risque de schizophrénie et de fibrillation auriculaire pour démontrer la convergence tissu-spécifique. L’étendue de la convergence des TSA s’est avérée significativement corrélée à l’association des TSA à partir d’une rare dissemblance et d’une expression variée dans les cerveaux des TSA.
Le gène convergent a révélé une intolérance aux mutations fonctionnelles et possédait des longueurs de codage plus courtes que les gènes à risque connus, même après avoir éliminé leur association avec les TSA. Ainsi, la recherche sur la coexpression convergente serait probablement en mesure d’identifier de nouveaux gènes qui, autrement, resteraient non détectés par des études de séquençage moléculaire à grande échelle.
Limites de l’étude
Malgré la capacité du en silicone approche de convergence de coexpression pour élucider les conséquences transcriptionnelles des mutations perturbatrices et de la convergence fonctionnelle, cette méthode est associée à certaines limitations.
Par exemple, la majorité des données de transcription ont été obtenues à partir de tissus en vrac qui peuvent fournir des schémas de coexpression obscurs. Deuxièmement, l’analyse de convergence primaire sur les TSA supposait une seule voie convergente sous-jacente, ce qui est peu probable, car plusieurs voies sont plus susceptibles d’être présentes compte tenu de l’hétérogénéité associée aux personnes diagnostiquées avec un TSA. Enfin, les échantillons post-mortem utilisés dans cette étude n’ont pas réussi à capturer la convergence complète au cours du développement précoce.
Pris ensemble, la coexpression peut influencer les conséquences réglementaires de la perturbation CRISPR, et cela en silicone La méthode peut aider à identifier la convergence entre de nombreux gènes à risque, élucidant la biologie de la maladie. Il est important de noter que cette stratégie peut identifier de nouveaux gènes à risque non détectés auparavant par des études de séquençage moléculaire.
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