Améliorer la précision de l’édition de gènes
« Nous avons identifié ce que pourrait être la prochaine vague de thérapies pour les anémies génétiques », a déclaré le co-auteur Mitchell Weiss, MD, Ph.D., président du département d’hématologie de St. Jude. « Nous avons pris la toute dernière technologie de génie génétique de pointe et avons montré que nous pouvions apporter des modifications génétiques significatives pour les thérapies futures. »
Alors que les scientifiques ont mené des recherches sur des cellules de patients SCD transplantées dans des souris, l’approche peut présenter des avantages par rapport aux méthodes actuelles d’édition du génome utilisées dans les essais cliniques, telles que les nucléases Cas9, qui créent des cassures double brin dans l’ADN que l’édition principale évite en grande partie. Les collaborateurs avaient précédemment montré que l’édition de base, une technologie alternative d’édition du génome, pouvait transformer la mutation de la drépanocytose en une variante bénigne, mais pas la séquence saine d’origine, dans un 2021 Nature publication. L’étude actuelle a montré que l’édition principale pouvait transformer la mutation de la maladie en une variante génétique normale d’origine grâce à une conversion T-to-A, ce que l’édition de base ne peut pas faire.
Bien que l’étude ait montré les avantages potentiels de l’utilisation de l’édition principale pour guérir les anémies génétiques, elle a également montré des limites. L’édition principale nécessite un processus long pour adapter et optimiser chaque étape du protocole, comme la conception des ARN guides d’édition principaux (pegRNA) qui ciblent le système d’édition principal vers la bonne région d’ADN et spécifient l’édition souhaitée.
La sécurité d’abord
La sécurité reste une préoccupation pour toutes les technologies d’édition génomique, en particulier les nouvelles approches. Alors que l’étude actuelle, cohérente avec les rapports d’autres laboratoires sur l’édition principale, n’a montré pratiquement aucune édition principale hors cible, elle pourrait avoir des problèmes de sécurité imprévus en tant que nouvelle technologie d’édition de gènes.
Nous faisons de notre mieux pour prédire la toxicité, mais nous ne connaîtrons pas la véritable étendue des risques de cette thérapie tant qu’elle ne sera pas utilisée chez les patients.
Mitchell Weiss, MD, Ph.D., directeur du département d’hématologie de St. Jude
Même avec ces défis, les scientifiques sont optimistes quant à l’avenir de l’édition principale.
« En raison de sa polyvalence unique, l’édition principale a le potentiel de guérir de nombreuses autres maladies génétiques », a déclaré Yen. « Ce sera un défi de se rendre à la clinique. Cela nécessitera un développement important de la fabrication, une optimisation des processus et une évaluation de la sécurité. Mais la preuve de concept est là. Notre travail ouvre maintenant la porte au développement de remèdes pour de nombreuses maladies hématologiques.
Auteurs et financement
Le premier auteur de l’étude est Kelcee Everette, un étudiant diplômé du laboratoire de Liu au Broad Institute, qui a participé au Consortium de recherche collaborative St. Jude pour la drépanocytose pour faire avancer les travaux. Les autres auteurs sont Rachel Levine, Kalin Mayberry, Yoonjeong Jang, Thiyagaraj Mayuranathan, Nikitha Nimmagadda, Erin Dempsey, Yichao Li, Senthil Bhoopalan et Yong Cheng, tous de St. Jude; Gregory Newby, Jessie Davis, Andrew Nelson, Peter Chen et Alexander Sousa, Broad Institute ; et Xiong Liu et John Tisdale, Institut national du cœur, des poumons et du sang et Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales.
L’étude a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health (U01 AI142756, RM1 HG009490, R35 GM118062, R01 HL156647, R01 HL136135, P01 HL053749 et P30 CA21765), la Fondation Bill et Melinda Gates, l’Institut médical Howard Hughes (Helen Hay Whitney Postdoctoral Fellowship), le Consortium de recherche collaborative St. Jude sur la drépanocytose, les bourses GRFP de la National Science Foundation et l’ALSAC, l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
