Une association de trois médicaments pourrait-elle aider à traiter le cancer agressif du pancréas ?

Les chercheurs soulignent qu'un problème récent dans le traitement du cancer du pancréas est la résistance des tumeurs aux inhibiteurs de RAS(ON). Ces médicaments ciblent certaines protéines produites par le KRAS gène.

Dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique, des mutations se produisent souvent dans ce gène.

Les chercheurs ont travaillé avec des lignées cellulaires pancréatiques de souris, des cellules cancéreuses de souris greffées sur des souris, des tumeurs humaines et des tumeurs humaines implantées chez des souris.

Ils ont surveillé la taille de la tumeur et ont également pu analyser le sang des souris après l'euthanasie.

Pour démarrer cette étude, les chercheurs ont démontré que le ciblage de trois composants clés de la voie de signalisation KRAS via une ablation génétique peut aider les tumeurs pancréatiques à régresser.

Ils ont démontré qu’un composant de la voie de signalisation appelé transducteur de signal et activateur de transcription 3 (STAT3) est particulièrement critique à bloquer.

Les auteurs affirment et expliquent dans leurs travaux que lorsque les deux autres facteurs sont bloqués via une ablation génétique, l'activation de ce troisième composant conduit à une résistance tumorale.

Ils ont utilisé des souris pour montrer que l’élimination de ces trois composants conduisait à l’élimination à long terme des tumeurs pancréatiques. Les données ont également indiqué qu’il n’y avait pas de résistance tumorale.

Ensuite, les chercheurs ont testé une combinaison de trois médicaments : le daraxonrasib, l'afatinib et le SD36. Ils ont examiné comment ils affectaient le cancer du pancréas.

Cette combinaison a efficacement tué les cellules d’adénocarcinome canalaire pancréatique. Cependant, les médicaments doivent tous être utilisés en même temps, car les tumeurs devenues résistantes au daraxonrasib n'ont pas répondu à l'ajout ultérieur des deux autres médicaments.

Lors de recherches plus approfondies chez la souris, le trio de médicaments a effectivement fait régresser les tumeurs et les effets ont été durables. Le traitement a également été bien toléré par les souris. Les auteurs notent que cela suggère que le trio de médicaments était efficace pour prévenir la résistance tumorale.

Des tests plus poussés in vitro, chez des souris atteintes de tumeurs de souris génétiquement modifiées et chez des souris porteuses de tumeurs implantées à partir de personnes ont produit des résultats similaires.

Par exemple, parmi les souris atteintes de tumeurs de souris génétiquement modifiées, il y a eu une régression complète pour la moitié des souris ayant reçu le trio de médicaments.

Des recherches plus approfondies ont également suggéré que l'utilisation d'autres inhibiteurs de KRAS pourrait également être efficace lorsqu'elle est associée aux deux autres médicaments.

L'auteur de l'étude, Carmen Guerra, PhD, et scientifique au Centre national espagnol de lutte contre le cancer (CNIO), a expliqué la recherche à Actualités médicales aujourd'huinotant :

« Nous avons développé une trithérapie qui élimine complètement les tumeurs. Ce bénéfice thérapeutique dure dans le temps et nous n'avons pas observé de rechutes tumorales. Cela a été fait à partir de plusieurs modèles de souris. Cette stratégie ouvre la porte à de meilleures stratégies thérapeutiques (médecine personnalisée et de précision). Mais nous avons encore un long chemin à parcourir avant de savoir si cette thérapie peut avoir un bénéfice thérapeutique en clinique. »

Cette recherche constitue une étape préliminaire cruciale, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l’efficacité de cette thérapie combinée chez les personnes. Étant donné que les recherches sur la thérapie combinée ont été menées sur des souris, on ne sait pas exactement dans quelle mesure elle fonctionnera avec les humains.

Les chercheurs notent également que le médicament afatinib n’est actuellement pas approuvé pour être utilisé comme traitement de l’adénocarcinome canalaire pancréatique, ce qui constitue une autre difficulté lorsqu’il s’agit de traduire cela dans la pratique clinique.

Les souris ont également reçu une dose de daraxonrasib beaucoup plus élevée que celle utilisée dans des recherches similaires, de sorte que les considérations posologiques peuvent également être importantes.

Il existe également des difficultés liées à la recherche d’autres médicaments qui seraient les plus efficaces dans la pratique clinique. Par exemple, il existe encore des différences entre la technique d’ablation génétique et l’utilisation de médicaments. Les considérations posologiques seront également importantes.

Enfin, il est important de noter que ces recherches pourraient ne pas s’appliquer à d’autres tumeurs pancréatiques ou à celles non provoquées par certaines mutations.

Néanmoins, cette étude offre de l’espoir dans le développement de traitements contre le cancer du pancréas.

Anton Bilchik, MD, PhD, chirurgien oncologue, chef du service médical et directeur du programme gastro-intestinal et hépatobiliaire du Providence Saint John's Cancer Institute à Santa Monica, en Californie, qui n'a pas participé à cette recherche, a partagé son point de vue sur les résultats.

« Le cancer du pancréas est l'un des cancers les plus mortels », a souligné Bilchik. « Les options de traitement sont limitées et la plupart des patients ne présentent des symptômes qu’une fois qu’ils ont atteint un stade avancé d’une maladie incurable. »

« Plus récemment, des thérapies plus ciblées contre le KRAS gène se sont montrés prometteurs sur le plan thérapeutique. Cependant, prévient-il, les bénéfices sont de courte durée car les cancers du pancréas développent rapidement une résistance.

« Cette recherche est extrêmement passionnante et nouvelle car elle montre comment cette résistance peut être surmontée dans un modèle murin. Les prochaines étapes, clairement plus complexes, consistent à évaluer la sécurité et l'efficacité chez l'homme dans le cadre d'essais cliniques. En cas de succès, cela entraînera un changement de pratique dans la gestion et le traitement de l'un des cancers les plus mortels. »

– Anton Bilchik, MD, PhD

Guerra a en outre noté que l'équipe de recherche qui a mené cette étude « travaille au développement et à l'essai de meilleurs médicaments pour ces cibles ».

« Pour cela, nous collaborons actuellement avec une petite Biotec, Vega Oncotargets », a expliqué l'auteur de l'étude. « Nous testons également cette trithérapie sur des métastases et sur des modèles murins porteurs de différentes mutations, afin de trouver des résistances potentielles à cette thérapie. Dans ce cas, nous étudierons les mécanismes de résistances pour pouvoir développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. »