Une avancée majeure dans la synthèse de molécules végétales complexes

Des chimistes du MIT ont développé une nouvelle méthode de synthèse de molécules complexes initialement isolées à partir de plantes et qui pourraient avoir un potentiel en tant qu’antibiotiques, analgésiques ou médicaments contre le cancer.

Ces composés, appelés oligocyclotryptamines, sont constitués de plusieurs sous-structures tricycliques appelées cyclotryptamines, fusionnées par des liaisons carbone-carbone. Seules de petites quantités de ces composés sont naturellement disponibles, et leur synthèse en laboratoire s’est avérée difficile. L’équipe du MIT a trouvé un moyen d’ajouter des composants dérivés de la tryptamine à une molécule, un par un, de manière à permettre aux chercheurs d’assembler précisément les anneaux et de contrôler l’orientation 3D de chaque composant ainsi que le produit final.

Pour beaucoup de ces composés, il n'y a pas assez de matériel pour faire une étude approfondie de leur potentiel. J'espère que le fait d'avoir accès à ces composés de manière fiable nous permettra de faire des études plus approfondies.

Mohammad Movassaghi, auteur principal de l'étude et professeur de chimie au Massachusetts Institute of Technology

En plus de permettre aux scientifiques de synthétiser des oligocyclotryptamines présentes dans les plantes, cette approche pourrait également être utilisée pour générer de nouvelles variantes qui pourraient avoir des propriétés médicinales encore meilleures, ou des sondes moléculaires qui peuvent aider à révéler leur mécanisme d’action.

Tony Scott, PhD '23, est l'auteur principal de l'article, qui apparaît dans le Journal de la Société américaine de chimie.

Anneaux de fusion

Les oligocyclotryptamines appartiennent à une classe de molécules appelées alcaloïdes – des composés organiques contenant de l'azote produits principalement par les plantes. Au moins huit oligocyclotryptamines différentes ont été isolées à partir d'un genre de plantes à fleurs connu sous le nom de Psychotriedont la plupart se trouvent dans les forêts tropicales.

Depuis les années 1950, les scientifiques étudient la structure et la synthèse des cyclotryptamines dimériques, qui possèdent deux sous-unités de cyclotryptamine. Au cours des 20 dernières années, des progrès significatifs ont été réalisés dans la caractérisation et la synthèse des dimères et d'autres membres plus petits de la famille. Cependant, personne n'a été capable de synthétiser les plus grandes oligocyclotryptamines, qui possèdent six ou sept cycles fusionnés.

L'un des obstacles à la synthèse de ces molécules est une étape qui nécessite la formation d'une liaison entre un atome de carbone d'une sous-unité dérivée de la tryptamine et un atome de carbone de la sous-unité suivante. Les oligocyclotryptamines ont deux types de liaisons, toutes deux contenant au moins un atome de carbone qui a des liaisons avec quatre autres carbones. Ce volume supplémentaire rend ces atomes de carbone moins accessibles pour subir des réactions, et le contrôle de la stéréochimie (l'orientation des atomes autour du carbone) à toutes ces jonctions pose un défi de taille.

Depuis de nombreuses années, le laboratoire de Movassaghi développe des méthodes permettant de former des liaisons carbone-carbone entre des atomes de carbone déjà encombrés par d'autres atomes. En 2011, ils ont mis au point une méthode qui consiste à transformer les deux atomes de carbone en radicaux de carbone (atomes de carbone avec un électron non apparié) et à diriger leur union. Pour créer ces radicaux et guider l'union appariée pour qu'elle soit complètement sélective, les chercheurs attachent d'abord chacun des atomes de carbone ciblés à un atome d'azote ; ces deux atomes d'azote se lient l'un à l'autre.

Lorsque les chercheurs projettent une lumière de certaines longueurs d'onde sur le substrat contenant les deux fragments liés par les deux atomes d'azote, les deux atomes d'azote se séparent sous forme de gaz azote, laissant derrière eux deux radicaux de carbone très réactifs à proximité qui se lient presque immédiatement. Ce type de formation de liaison a également permis aux chercheurs de contrôler la stéréochimie des molécules.

Movassaghi a démontré cette approche, qu'il appelle assemblage dirigé par le diazène, en synthétisant d'autres types d'alcaloïdes, notamment les communésines. Ces composés se trouvent dans les champignons et sont constitués de deux molécules contenant un cycle, ou monomères, jointes ensemble. Plus tard, Movassaghi a commencé à utiliser cette approche pour fusionner un plus grand nombre de monomères, et lui et Scott ont finalement porté leur attention sur les plus gros alcaloïdes oligocyclotryptamines.

La synthèse qu'ils ont développée commence avec une molécule de dérivé de cyclotryptamine, à laquelle sont ajoutés, un par un, des fragments de cyclotryptamine supplémentaires présentant une stéréochimie relative et une sélectivité de position correctes. Chacun de ces ajouts est rendu possible par le processus dirigé par le diazène que le laboratoire de Movassaghi a précédemment développé.

« La raison pour laquelle nous sommes enthousiasmés par cette solution est qu'elle nous permet de cibler plusieurs cibles », explique Movassaghi. « Cette même solution nous permet de proposer une solution à plusieurs membres de la famille des produits naturels, car en prolongeant l'itération d'un cycle supplémentaire, votre solution est désormais appliquée à un nouveau produit naturel. »

« Un tour de force »

Grâce à cette approche, les chercheurs ont pu créer des molécules avec six ou sept cycles cyclotryptamine, ce qui n’avait jamais été fait auparavant.

« Des chercheurs du monde entier ont essayé de trouver un moyen de fabriquer ces molécules, et Movassaghi et Scott sont les premiers à y parvenir », explique Seth Herzon, professeur de chimie à l'université Yale, qui n'a pas participé à la recherche. Herzon a décrit ce travail comme « un tour de force dans la synthèse organique ».

Maintenant que les chercheurs ont synthétisé ces oligocyclotryptamines naturelles, ils devraient être en mesure de générer suffisamment de composés pour que leur activité thérapeutique potentielle puisse être étudiée plus en profondeur.

Ils devraient également être capables de créer de nouveaux composés en remplaçant des sous-unités de cyclotryptamine légèrement différentes, explique Movassaghi. « Nous continuerons à utiliser cette méthode très précise d'ajout de ces unités de cyclotryptamine pour les assembler dans des systèmes complexes qui n'ont pas encore été abordés, y compris des dérivés qui pourraient potentiellement avoir des propriétés améliorées », explique-t-il.