Des chercheurs du Francis Crick Institute et de Vividion Therapeutics ont identifié des composés chimiques capables de bloquer avec précision l'interaction entre le gène RAS, principal moteur du cancer, et une voie clé pour la croissance tumorale.
Entamant actuellement le premier essai clinique chez l’homme, s’ils s’avèrent sûrs et efficaces, ces médicaments pourraient être utilisés pour traiter de nombreux types de cancers différents tout en évitant les effets sur les cellules saines.
Un gène appelé RAS, qui relance les voies de croissance cellulaire, est muté dans environ un cancer sur cinq. Les versions mutées du gène verrouillent la protéine RAS dans un état activé, indiquant à la cellule cancéreuse de continuer à grossir et à se diviser.
La protéine RAS se trouve dans la membrane cellulaire et est le premier « coureur » du relais de croissance cellulaire. Mais bloquer complètement l’activité de la protéine RAS ou des enzymes qu’elle contrôle peut provoquer des effets secondaires, car ces voies de croissance sont également importantes pour les cellules saines. Par exemple, une enzyme qui interagit avec le RAS, appelée PI3K, interagit également avec l'insuline pour contrôler les niveaux de sucre, donc son blocage peut provoquer une hyperglycémie.
Mais dans leur ouvrage, publié aujourd'hui dans Sciencel'équipe de recherche a utilisé une combinaison de criblage chimique et d'expériences biologiques pour trouver et tester des composés capables de bloquer l'interaction entre RAS et PI3K sans provoquer d'effets secondaires sur les cellules saines.
Les scientifiques de Vividion Therapeutics ont identifié une série de petits composés qui adhèrent de manière irréversible à la surface de PI3K près du site de liaison du RAS, puis, à l'aide d'un test développé par les chercheurs de Crick, ont découvert qu'ils empêchaient la PI3K et le RAS de se lier, tout en permettant à la PI3K d'interagir avec d'autres molécules, telles que celles de la voie de l'insuline.
Les chercheurs du laboratoire de biologie oncogène du Crick et l'équipe de Vividion ont ensuite testé l'un de ces composés chez des souris atteintes de tumeurs pulmonaires mutées par RAS, constatant que le traitement stoppait la croissance tumorale. Plus important encore, ils ont également vérifié et observé aucun signe d’hyperglycémie.
Ils ont ensuite testé le nouveau médicament candidat en association avec un ou deux autres médicaments ciblant également les enzymes de la voie RAS. Cette combinaison a entraîné une suppression tumorale plus forte et plus durable par rapport aux traitements individuels seuls.
Enfin, l’équipe a également testé le candidat-médicament chez des souris présentant des tumeurs contenant des mutations dans un autre gène responsable du cancer, HER2. Ce gène est souvent surexprimé dans le cancer du sein et la protéine HER2 interagit également avec PI3K. Les chercheurs ont observé une suppression similaire de la croissance tumorale et, étonnamment, cet effet était indépendant du RAS, ce qui suggère que le médicament candidat pourrait bloquer la croissance d’un plus grand nombre de types de tumeurs.
Le médicament est maintenant entré dans le premier essai clinique chez l'homme visant à tester la sécurité et les effets secondaires chez les personnes présentant à la fois des mutations RAS et HER2. L'essai évaluera également si le traitement potentiel est plus efficace en association avec d'autres médicaments ciblant le RAS.
Étant donné que le gène RAS est muté dans un large éventail de cancers, nous étudions depuis de nombreuses années comment empêcher son interaction avec les voies de croissance cellulaire, mais les effets secondaires ont freiné le développement de traitements.
Notre effort de collaboration a surmonté ce défi en ciblant spécifiquement l'interaction PI3K et RAS, laissant PI3K libre de se lier à ses autres cibles. C'est passionnant de voir ces essais cliniques démarrer, soulignant le pouvoir de la compréhension de la chimie et de la biologie fondamentale pour parvenir à quelque chose ayant le potentiel d'aider les personnes atteintes de cancer.
Julian Downward, chef de groupe principal du laboratoire de biologie oncogène du Crick
« Cette découverte est un excellent exemple de la façon dont de nouvelles approches de découverte peuvent ouvrir des voies totalement nouvelles pour lutter contre le cancer », a déclaré Matt Patricelli, Ph.D., directeur scientifique de Vividion. « En concevant des molécules qui empêchent RAS et PI3K de se connecter, tout en permettant la poursuite des processus cellulaires sains, nous avons trouvé un moyen de bloquer sélectivement un signal clé de croissance du cancer. Il est incroyablement gratifiant de voir cette science progresser désormais en clinique, où elle a le potentiel de faire une réelle différence pour les patients. »
