Le polyomavirus BK, ou BKPyV, est une cause majeure d’échec de transplantation rénale. Il n’existe aucun médicament efficace pour traiter le BKPyV. Des recherches menées à l'Université de l'Alabama à Birmingham révèlent de nouveaux aspects de la réplication du BKPyV, offrant ainsi des cibles médicamenteuses possibles pour protéger les reins transplantés.
Pour mieux comprendre la réplication du BKPyV et les moyens de la prévenir, des chercheurs du département de microbiologie de l'UAB ont publié une analyse unicellulaire de l'infection par le BKPyV dans les cellules rénales primaires. Leurs découvertes contredisent une compréhension de longue date des événements moléculaires nécessaires à la production de BKPyV et offrent de nouvelles cibles médicamenteuses potentiellement efficaces pour protéger les reins transplantés, explique Sunnie Thompson, Ph.D., professeure agrégée. L'étude est publiée dans la revue Agents pathogènes PLOS.
Avec seulement sept gènes, le polyomavirus BK doit utiliser la machinerie de réplication de l'ADN de la cellule hôte pour produire de nouveaux virus. Bien que le virus ait été découvert il y a plus de 50 ans, on sait peu de choses sur la manière dont le BKPyV accède à la machinerie de réplication cellulaire.
Ce travail est né d’un apparent paradoxe. BKPyV est capable de déclencher un cycle cellulaire radicalement différent, malgré l'activation de voies cellulaires qui devraient bloquer le cycle cellulaire.
Jason M. Needham, Ph.D., auteur principal
Le modèle dominant suggère que BKPyV exprime une protéine appelée antigène tumoral de grande taille, ou TAg, au début de l’infection. On pensait que l’expression précoce de TAg poussait les cellules rénales à répliquer l’ADN de la cellule. Cela était censé donner au virus accès à la machinerie de réplication dont il avait besoin. Cela signifierait que TAg devrait être exprimé avant que les cellules ne commencent à répliquer leur ADN.
Mais lorsque Needham, l'étudiant diplômé de Thompson, a effectué une analyse du cycle cellulaire unicellulaire sur des cellules rénales infectées par le BKPyV, ils ont été surpris lorsqu'ils ont montré une expression indétectable de TAg avant le premier cycle de réplication de l'ADN cellulaire. Au lieu de cela, les niveaux de TAg ont été multipliés par 100 à mesure que les cellules terminaient leur premier cycle de réplication de l’ADN. Le fait que TAg ait été exprimé après la réplication de l’ADN suggère qu’il a été exprimé trop tard pour être responsable de la conduite des cellules dans la réplication de leur ADN.
L'expression du TAg et la réplication virale se sont produites après le premier cycle de réplication de l'ADN de l'hôte, et l'expression du TAg dépendait également du passage de la cellule par un premier cycle de réplication. Si Needham a inhibé ce premier cycle de réplication de l'ADN cellulaire en utilisant des inhibiteurs qui n'affectaient que la réplication de l'ADN de la cellule mais pas celle du virus, le TAg n'a jamais été exprimé et le virus n'a pas été produit. Cependant, s'il inhibait la réplication de l'ADN après le premier cycle de réplication lorsque le TAg était déjà exprimé, la réplication de l'hôte n'était plus nécessaire pour maintenir l'expression du TAg ou la production virale.
Thompson a déclaré que « puisque l'expression de TAg est absolument requise pour la réplication du virus, cela suggère que l'inhibition de la synthèse de l'ADN des cellules rénales tôt après l'infection pourrait empêcher la réplication du BKPyV. »
Dans d’autres détails, les chercheurs de l’UAB ont découvert qu’une fois le TAg exprimé, le virus maintenait un environnement réplicatif qui reposait sur la machinerie et les régulateurs normaux du cycle cellulaire hôte. On savait que l’infection par BKPyV empêche la division cellulaire, ce qui entraîne une hypertrophie des noyaux cellulaires remplis d’ADN provenant de plusieurs cycles de réplication de l’ADN cellulaire sans division cellulaire. D'autres expériences seront nécessaires pour déterminer si l'expression robuste de TAg qui se produit après un seul cycle de réplication de l'ADN de l'hôte est ce qui incite les cellules à réintégrer la réplication de l'ADN cellulaire et à produire davantage de copies de l'ADN cellulaire et viral, plutôt que de subir une division cellulaire.
Cette étude suggère que les inhibiteurs des protéines cellulaires nécessaires au maintien de la réplication seraient efficaces pour traiter les cellules rénales qui répliquaient activement le BKPyV sans affecter le cycle cellulaire normal. Le ciblage d’une protéine hôte réduit la probabilité que les virus développent une résistance puisqu’ils n’ont pas de contrôle génétique sur la cible du médicament.
Il y a encore beaucoup de choses que nous ne comprenons pas sur la manière dont le BKPyV dépend ou favorise la réplication de l'ADN de ces cellules rénales, explique Thompson. Il s’agit notamment de comprendre comment la réplication de l’ADN est induite après une infection par le BKPyV ; sinon par expression précoce de TAg, alors comment ? De plus, les mécanismes régulant la réactivation du BKPyV dans les reins humains et les détails du cycle de vie viral in vivo restent encore à élucider.
Co-auteur avec Thompson et Needham dans l'étude, « L'analyse unicellulaire révèle que la phase S de l'hôte entraîne une grande expression de l'antigène T au cours de l'infection par le polyomavirus BK », est Sarah E. Perritt, du département de microbiologie de l'UAB.
Le soutien est venu des subventions AI123162, AI178734 et GM008111 des National Institutes of Health.
À l'UAB, la microbiologie est un département de la faculté de médecine Marnix E. Heersink.
