L'essai révèle le potentiel du filgotinib à redéfinir le traitement de la maladie de Crohn en offrant une rémission durable et de meilleurs résultats en matière de sécurité pour les patients du monde entier.
Étude: Efficacité et sécurité du filgotinib comme traitement d'induction et d'entretien de la maladie de Crohn (DIVERSITY) : un essai de phase 3, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo. Crédit d’image : Lightspring/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans The Lancet Gastroentérologie et Hépatologiedes chercheurs évaluent l'efficacité et l'innocuité du filgotinib, un inhibiteur préférentiel de la Janus kinase (JAK) 1, comme traitement d'induction et d'entretien chez les patients atteints de la maladie de Crohn active modérément à sévèrement.
Sommaire
Traitements actuels de la maladie de Crohn
La maladie de Crohn se caractérise par une inflammation transmurale qui affecte de manière significative le bien-être physique, psychologique et social des personnes touchées. Les traitements actuels visent à induire et à maintenir une rémission clinique et endoscopique, à améliorer la qualité de vie liée à la santé et à réduire les taux d'invalidité.
Les classes de médicaments couramment utilisées pour traiter la maladie de Crohn comprennent les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et les thérapies biologiques ciblant le facteur de nécrose tumorale (TNF), les sous-unités de l'interleukine (IL) ou les intégrines. Bien que les produits biologiques aient amélioré les résultats pour les patients, ils sont associés à de nombreux défis, notamment la non-réponse primaire, la perte secondaire d'efficacité et les problèmes de sécurité.
Il reste donc un besoin urgent de développer des thérapies alternatives dotées de nouveaux mécanismes d’action pour gérer cette maladie débilitante. Les inhibiteurs de JAK, dont l'upadacitinib, se montrent prometteurs ; cependant, des recherches plus approfondies sont essentielles pour développer des options de traitement efficaces, durables et bien tolérées.
À propos de l'étude
L'étude actuelle discute des résultats d'un essai clinique de phase trois mené dans 371 centres dans 39 pays. L'essai clinique a respecté les lignes directrices des bonnes pratiques cliniques et la Déclaration d'Helsinki, avec des approbations éthiques et un consentement éclairé obtenus.
Les participants à l'étude âgés de 18 à 75 ans présentant un score CDAI (Crohn's Disease Activity Index) compris entre 220 et 450, une maladie active confirmée par le score endoscopique simple pour la maladie de Crohn (SES-CD) et des critères spécifiques de douleur abdominale et de fréquence des selles étaient admissible. Les tests de laboratoire ont évalué les paramètres hépatiques, rénaux et hématologiques.
Les patients ont été stratifiés en fonction de leur exposition antérieure à un traitement biologique. Les patients naïfs de produits biologiques ont été inclus dans l'étude d'induction A, et les patients pré-expérimentés avec les produits biologiques ont été inclus dans l'étude B.
Les patients ont été randomisés pour recevoir 200 mg ou 100 mg de filgotinib ou un placebo pendant 11 semaines. Les répondeurs ayant obtenu une rémission clinique ou endoscopique ont été à nouveau randomisés pour continuer leur dose de filgotinib ou leur placebo dans une étude d'entretien de 58 semaines.
La mise en aveugle a été maintenue tout au long de la période d'étude. L'efficacité du filgotinib a été mesurée par les taux de rémission clinique et de réponse endoscopique.
La sécurité du traitement a été surveillée au moyen d'événements indésirables et d'évaluations pharmacocinétiques. Les analyses statistiques ont garanti une évaluation précise en fournissant une évaluation complète du potentiel thérapeutique du filgotinib dans la gestion de la maladie de Crohn.
Résultats de l'étude
Entre le 31 octobre 2016 et le 11 novembre 2022, 2 634 patients ont été sélectionnés pour être éligibles aux études d'induction, dont 707 et 665 ont été inscrits dans les études d'induction A et B, respectivement. Les participants à l'étude ont été randomisés pour recevoir du filgotinib 200 mg de filgotinib, 100 mg ou un placebo pendant 11 semaines.
Les taux d'achèvement étaient de 89 % dans l'étude A et de 84 % dans l'étude B. À la semaine 11, 335 patients traités par filgotinib ont été de nouveau randomisés pour l'étude d'entretien aux côtés de 146 patients traités par placebo, dont 48 % ont terminé la phase d'entretien de 58 semaines. .
Les données démographiques de base et les caractéristiques cliniques étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement dans toutes les études. L'étude d'induction A comprenait 75 % de participants blancs, 20 % asiatiques et 2 % noirs ou afro-américains, tandis que l'étude B comprenait 78 % de participants blancs, 12 % asiatiques et 3 % noirs ou afro-américains. La proportion de patients ayant déjà reçu un traitement biologique était plus élevée dans l'étude B que dans l'étude A, soit 99 % et 46 %, respectivement.
Dans l'étude d'induction A, 200 mg de filgotinib ont entraîné un taux plus élevé, mais non statistiquement significatif, de rémission clinique et de réponse endoscopique selon les résultats rapportés par les patients (PRO2) par rapport au placebo. Dans l'étude B, 200 mg de filgotinib ont permis d'obtenir des améliorations statistiquement significatives de la rémission clinique PRO2 de 11,9 %, mais pas de la réponse endoscopique.
Les critères d'évaluation secondaires, y compris la rémission clinique du CDAI, ont montré une signification nominale dans les deux études pour 200 mg de filgotinib. Dans l'étude d'entretien, 200 mg de filgotinib ont systématiquement surpassé le placebo en termes de rémission clinique PRO2, de réponse endoscopique et de rémission clinique soutenue de PRO2.
Les profils d'innocuité étaient comparables entre les groupes, la plupart des événements indésirables survenus pendant le traitement (EIT) étant légers ou modérés. Les TEAE courants comprenaient des douleurs abdominales, des maux de tête et des nausées.
Des EIIT graves ont été signalés à des taux similaires dans tous les groupes de traitement dans l'étude A, mais étaient plus élevés pour 100 mg de filgotinib dans l'étude B. Les perforations gastro-intestinales signalées dans les deux études d'induction ont été considérées comme non liées au traitement.
Dans l'étude d'entretien, des EIIT graves ont été plus fréquemment rapportés avec 200 mg de filgotinib et comprenaient des exacerbations de la maladie de Crohn. Aucun décès n'est survenu au cours des études d'induction ou d'entretien. Les anomalies de laboratoire, les infections et les données pharmacocinétiques étayaient le profil d'innocuité.
Conclusions
L'essai clinique en cours a démontré que 200 mg de filgotinib constituent un traitement efficace contre la maladie de Crohn. Il a satisfait aux critères d’évaluation co-primaires de maintenance de la rémission clinique PRO2 et de la réponse endoscopique malgré l’échec des critères d’évaluation d’induction. Des taux élevés de réponse au placebo, qui pourraient être attribués à l'utilisation de corticostéroïdes, et à l'inclusion de patients difficiles à traiter pourraient avoir influencé les résultats. Pris ensemble, 200 mg de filgotinib ont été bien tolérés, sans nouveaux problèmes de sécurité, ce qui correspond à son profil de sécurité établi.
