Le paludisme, en particulier sous ses formes graves, reste un fardeau sanitaire et économique mondial. Elle provoque la mort de plus de 600 000 personnes chaque année, pour la plupart des enfants africains de moins de cinq ans. Dans une nouvelle étude, publiée dans la revue Nature, des chercheurs de l'EMBL Barcelone, de l'Université du Texas, de l'Université de Copenhague et du Scripps Research Institute ont découvert des anticorps humains capables de reconnaître et de cibler certaines des protéines responsables du paludisme grave. Cette avancée pourrait ouvrir la voie à de futurs vaccins ou traitements antipaludiques.
Le paludisme grave est causé par le parasite Plasmodium falciparum, qui infecte et modifie les globules rouges. Ces modifications peuvent faire adhérer les globules rouges aux parois de minuscules vaisseaux sanguins du cerveau. Cela entraîne une altération de la circulation sanguine et un blocage des petits vaisseaux sanguins, ce qui provoque un gonflement du cerveau et peut évoluer en paludisme cérébral.
Le blocage du flux sanguin est principalement dû à une famille d’environ 60 protéines virulentes, appelées PfEMP1, présentes à la surface des globules rouges infectés. Certains types de protéines PfEMP1 peuvent se fixer à une autre protéine humaine appelée EPCR à la surface des cellules tapissant les vaisseaux sanguins. Cette interaction endommage les vaisseaux sanguins et est étroitement liée au développement de complications potentiellement mortelles.
Les chercheurs savaient que lorsque les enfants africains grandissent, ils développent progressivement une immunité et que les adolescents et les adultes souffrent rarement de complications mortelles. On pensait que cette protection était médiée par des anticorps ciblant PfEMP1.
PfEMP1 est une protéine hautement variable et a longtemps été considérée comme une cible vaccinale techniquement difficile. Une question de longue date est donc de savoir si le système immunitaire peut générer des anticorps (des protéines qui reconnaissent et neutralisent des agents pathogènes spécifiques) qui peuvent cibler la grande variété de types de PfEMP1 en circulation.
Nous hésitions à pouvoir identifier un seul anticorps capable de les reconnaître tous. Et il s’est avéré que nos méthodes de dépistage immunologique améliorées développées à l’Université du Texas ont rapidement identifié deux exemples d’anticorps humains largement efficaces contre différentes versions de la protéine PfEMP1. Ils ont tous deux ciblé une partie de la protéine connue sous le nom de CIDRα1 qui interagit avec le récepteur EPCR. »
Maria Bernabeu, co-auteure principale du document et chef de groupe à l'EMBL Barcelone
L’équipe a ensuite dû tester si ces anticorps pouvaient également bloquer avec succès la liaison de l’EPCR dans les vaisseaux sanguins vivants. Dans la plupart des maladies, cela aurait pu être testé sur des modèles animaux. Cependant, pour le paludisme, cela n’est pas possible car les protéines virulentes des parasites qui infectent les souris sont très différentes de celles de leurs homologues humains.
Les chercheurs ont mis au point une approche innovante pour surmonter ce défi. Ils ont développé un moyen de développer un réseau de vaisseaux sanguins humains en laboratoire et de faire passer du sang humain infecté par des parasites vivants à travers les vaisseaux, reconstruisant ainsi la maladie dans une boîte. Ces expériences ont démontré que les anticorps étaient capables d’empêcher l’accumulation des cellules infectées, ce qui suggère qu’ils pourraient aider à arrêter le blocage qui conduit aux symptômes graves du paludisme.
« Nous avons utilisé notre technologie d'organe sur puce pour recréer des microvaisseaux cérébraux en 3D, que nous avons ensuite infectés avec des parasites du paludisme », a déclaré Viola Introini, boursière postdoctorale Marie-Skłodowska Curie au sein du groupe Maria Bernabeu à l'EMBL Barcelone et co-premier auteur. du travail. « Nous avons introduit les deux anticorps dans le système vasculaire et avons été impressionnés par la façon dont ils ont empêché les cellules sanguines infectées de coller aux vaisseaux. Il était frappant de voir l'inhibition facilement apparente à l'œil nu. »
L'analyse structurelle et immunologique réalisée par des collaborateurs de l'Université de Copenhague et du Scripps Research Institute a révélé que ces anticorps empêchent la liaison du parasite par un mécanisme similaire – en reconnaissant trois acides aminés hautement conservés sur CIDRα1. Ces anticorps largement réactifs représentent probablement un mécanisme commun d’immunité acquise contre le paludisme grave et offrent de nouvelles perspectives pour la conception d’un vaccin ou d’un traitement basé sur PfEMP1 ciblant le paludisme grave.
« Cette étude ouvre la porte au ciblage de nouveaux moyens de protéger les personnes contre le paludisme grave, comme un vaccin ou d'autres traitements », a déclaré Bernabeu. « C'est grâce à la collaboration internationale et interdisciplinaire qui est essentielle à la compréhension de maladies comme le paludisme. Nos collaborateurs viennent du monde entier et étudient le paludisme sous différents angles. Nous devons continuer à travailler ensemble pour relever de grands défis comme celui-ci. »
Elle a ajouté : « À l'EMBL Barcelone, nous pensons que l'ingénierie tissulaire et la culture d'organes sur puce nous permettent d'étudier les maladies avec beaucoup plus de complexité et de détails, ainsi que de fournir des plates-formes utiles pour le dépistage des candidats vaccins. »
