Les chercheurs de l'Institut Walter et Eliza Hall ont fait des progrès importants dans la compréhension de la protéine régulatrice de la mort cellulaire inflammatoire MLKL et de son rôle dans la maladie.
Dans un trio d'études publiées aujourd'hui dans la revue Communications Nature, l'équipe a utilisé l'imagerie avancée pour visualiser les étapes clés de l'activation du MLKL, révélant des détails inédits sur la façon dont cette protéine entraîne une forme inflammatoire de mort cellulaire appelée nécroptose.
Ils ont également montré pour la première fois que des variantes héritées de MLKL sont liées à une maladie inflammatoire humaine.
En examinant les variations de séquence dans le MLKL humain et en comparant la structure des protéines MLKL de différents animaux, l'équipe a également démontré que le MLKL avait été soumis à des pressions évolutives, potentiellement grâce à son rôle de protection contre les infections.
La recherche multidisciplinaire a été dirigée par le Dr Andre Samson, le Dr Joanne Hildebrand, le Dr Maria Kauppi, Mme Katherine Davies, le professeur agrégé Edwin Hawkins, le professeur agrégé Peter Czabotar, le professeur Warren Alexander, le professeur John Silke et le professeur agrégé James Murphy.
Sommaire
D'un coup d'œil
– MLKL est une protéine nécessaire à la mort des cellules par un processus inflammatoire appelé nécroptose.
– Dans trois publications simultanées, une équipe multidisciplinaire a considérablement amélioré la compréhension de la structure et de la fonction du MLKL.
– L'équipe a également révélé que les altérations du MLKL sont associées à une maladie inflammatoire humaine et a fourni des preuves de pressions évolutives ayant conduit à une variabilité substantielle du MLKL entre les différentes espèces de vertébrés.
Comprendre la mort des cellules inflammatoires
La mort cellulaire est un moyen pour le corps de se protéger des maladies, en éliminant les cellules indésirables ou dangereuses. Dans certaines situations – telles que les infections virales ou bactériennes – les cellules mourantes déclenchent une inflammation pour protéger les cellules voisines de l'infection.
Cette forme de mort cellulaire est appelée «nécroptose» et est étroitement contrôlée par des protéines spécifiques au sein des cellules.
Le professeur agrégé James Murphy a déclaré que la protéine MLKL était un important régulateur de la nécroptose. « Alors que le MLKL et la nécroptose protègent notre corps contre les infections, une nécroptose excessive a été liée à des conditions inflammatoires telles que les maladies inflammatoires de l'intestin », a-t-il déclaré.
Notre équipe de recherche a adopté plusieurs approches complémentaires pour mieux comprendre le fonctionnement du MLKL, ce qui pourrait améliorer la compréhension et le traitement des maladies impliquant une nécroptose excessive. «
James Murphy, professeur agrégé, Walter et Eliza Hall Institute
Une étude, dirigée par le Dr Andre Samson, a utilisé des technologies d'imagerie avancées pour observer la protéine MLKL dans les cellules lors de leur nécroptose. Le Dr Samson a déclaré que cela identifiait deux «points de contrôle» importants dans la nécroptose.
« Nous avons pu voir comment le MLKL a changé d'emplacement lorsque la nécroptose s'est produite, s'agglomérant et migrant vers différentes parties de la cellule au fur et à mesure que la cellule progressait vers la mort », a-t-il déclaré.
« Curieusement, nous avons pu voir le MLKL activé se rassembler aux jonctions entre les cellules voisines – suggérant potentiellement un moyen pour une cellule mourante de déclencher la nécroptose dans les cellules environnantes, ce qui pourrait être une forme de protection contre les infections. »
Rôle du MLKL dans les maladies inflammatoires
Le Dr Joanne Hildebrand et le Dr Maria Kauppi ont examiné les liens entre les altérations de la protéine MLKL et les conditions inflammatoires. Le Dr Hildebrand a déclaré que les chercheurs de l'Institut avaient isolé une variante du MLKL qui provoquait une condition inflammatoire mortelle dans les modèles de laboratoire.
« Nous avons découvert que cette forme de MLKL contenait une seule mutation dans une région particulière de la protéine qui rendait le MLKL hyperactif, déclenchant une nécroptose et une inflammation », a-t-elle déclaré.
« En recherchant dans les bases de données du génome, nous avons découvert que des variantes similaires du gène MLKL humain sont étonnamment communes – environ 10% des génomes humains du monde entier portent des formes modifiées du gène MLKL qui se traduisent par une version plus facilement activée et plus inflammatoire de la protéine.
L'équipe a émis l'hypothèse que la variante pro-inflammatoire de MLKL pourrait être associée à des maladies inflammatoires.
«Nous avons examiné de plus près les bases de données des génomes des personnes atteintes de maladies inflammatoires pour comprendre la prévalence des variantes de MLKL. En effet, les personnes atteintes d'une affection auto-inflammatoire chronique ostéomyélite multifocale récurrente (CRMO) étaient beaucoup plus susceptibles de porter deux copies d'une variante pro-inflammatoire du gène MLKL que les personnes sans maladie inflammatoire. C'est la première fois que des changements dans le MLKL sont associés à une maladie inflammatoire humaine « , a déclaré le Dr Hildebrand.
Pression évolutive sur MLKL
Le Dr Hildebrand a déclaré que la fréquence élevée des variantes de MLKL chez l'homme dans le monde suggérait que les variantes plus inflammatoires de la protéine auraient pu offrir un avantage évolutif à un moment donné de l'histoire humaine.
« Peut-être que le fait d'avoir une forme plus inflammatoire de MLKL signifiait que certaines personnes pouvaient mieux survivre aux maladies infectieuses que les personnes qui n'avaient que la forme moins facilement activée de la protéine », a-t-elle déclaré.
Dans un article séparé, Mme Katherine Davies a mené des recherches sur la structure tridimensionnelle du MLKL dans différentes espèces de vertébrés, en utilisant le Synchrotron australien et le CSIRO Collaborative Crystallisation Center.
Le Dr Davies a déclaré que généralement lorsqu'une protéine se trouve dans différentes espèces de vertébrés, les protéines des différentes espèces ont une structure similaire qui a été conservée au cours de l'évolution.
« A notre grande surprise, les structures de MLKL étaient assez différentes entre différentes espèces de vertébrés – même entre des espèces étroitement apparentées telles que les rats et les souris. En fait, le MLKL de rat est si différent du MLKL de souris que la protéine de rat ne peut pas fonctionner dans les cellules de souris – qui est surprenant car de nombreuses protéines sont interchangeables entre ces deux espèces « , a déclaré le Dr Davies.
«Nous pensons que les pressions évolutives telles que les infections peuvent avoir entraîné des changements substantiels dans le MLKL à mesure que les vertébrés évoluaient. Les animaux présentant des formes différentes de MLKL ont peut-être pu survivre à certaines pressions mieux que d'autres animaux, entraînant des changements dans le MLKL pour s'accumuler, beaucoup plus rapidement que pour de nombreuses autres protéines.
« Avec les données sur les variations humaines du MLKL, cela suggère que le MLKL est essentiel pour que les cellules équilibrent l'inflammation bénéfique, qui protège contre les infections, avec une inflammation nocive qui provoque des maladies inflammatoires », a déclaré le Dr Davies.
La recherche à long terme porte ses fruits
Le professeur agrégé James Murphy a déclaré que la recherche de l'équipe avait commencé par l'étude de la variante inflammatoire du MLKL il y a plus de 13 ans – à une époque où le rôle du MLKL dans la nécroptose n'était pas connu.
« Nos découvertes les plus récentes, faites par une équipe de recherche multidisciplinaire, ont fourni une avancée considérable dans le domaine de la nécroptose, ajoutant des détails substantiels à notre compréhension du MLKL. Cela donnera un énorme coup de pouce à un éventail de recherches sur les maladies inflammatoires. »
« Notre équipe et d'autres travaillent déjà à développer de nouveaux médicaments qui pourraient tempérer l'inflammation induite par le MLKL, ce qui, nous l'espérons, pourrait être une nouvelle approche pour traiter une gamme de maladies inflammatoires », a déclaré le professeur agrégé Murphy.
La source:
Institut Walter et Eliza Hall
Référence de la revue:
Hildebrand, J. M., et al. (2020) Une mutation faux-sens dans la région de l'orthèse MLKL favorise l'inflammation néonatale mortelle et le dysfonctionnement hématopoïétique. Communications Nature. doi.org/10.1038/s41467-020-16819-z.
