Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de prétirage, des chercheurs des National Institutes of Health des États-Unis ont démontré l’efficacité du molnupiravir et du nirmatrelvir, deux antiviraux oraux contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dans le modèle du macaque rhésus, le proxy le plus proche de l’homme.
Étude: Le traitement combiné au molnupiravir et au nirmatrelvir améliore l’effet inhibiteur sur le SRAS-CoV-2 chez les macaques rhésus. Crédit d’image : NIAID
Sommaire
Arrière plan
Le nirmatrelvir (PF-07321332) et le molnupiravir (MK-4482) ont chacun reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) pour une utilisation en monothérapie chez les patients à haut risque de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
La première est une protéase de type 3C (3CLpro) inhibiteur qui interfère avec le clivage de la polyprotéine SARS-CoV-2 pour arrêter la réplication. Actuellement, le nirmatrelvir est utilisé en association avec le ritonavir à faible dose, un inhibiteur du cytochrome P450-3A4, qui augmente sa demi-vie sérique pour augmenter sa puissance. Le molnupiravir (MK-4482), quant à lui, est un analogue nucléosidique commercialisé sous le nom de Lagevrio™. Il induit un taux de mutation catastrophique qui réduit l’infectivité des descendants du SRAS-CoV-2.
Bien que des données précliniques d’études utilisant des modèles de rongeurs et de furets soient disponibles, les études cliniques n’ont pas évalué ces deux médicaments en association, ce qui, selon certaines études antérieures, améliore leurs effets inhibiteurs individuels.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué l’efficacité du MK-4482 et du PF-07321332 en monothérapie et en association contre l’infection par la variante SARS-CoV-2 Delta of concern (VOC) dans le modèle du macaque rhésus. Chaque groupe comprenait cinq animaux qui ont reçu sept traitements administrés par gavage oral toutes les 12 heures, 12 heures après l’infection (hpi) avec 2×106 dose infectieuse médiane en culture tissulaire (TCID50) du Delta COV. Les animaux ont reçu un véhicule ou 130 mg/kg de MK-4482 ou 20 mg/kg de PF-073211332 avec 6,5 mg/kg de ritonavir ou une combinaison de la même quantité des trois composés.
Les chercheurs ont euthanasié des animaux quatre jours après l’infection (dpi) pour la récolte et l’analyse des tissus. Ensuite, ils ont utilisé une feuille de notation pour noter les signes de maladie des animaux, même avant l’inoculation (zéro dpi). Ils ont attribué un score de zéro à 15 par jour pour l’apparence, la peau, la fourrure, la tête, le nez, les yeux, la bouche, la respiration, les matières fécales et l’urine, la consommation alimentaire et l’activité locomotrice. Enfin, les chercheurs ont effectué l’analyse de l’aire sous la courbe (AUC) pour une mesure globale des différences significatives entre les trois groupes d’étude.
Résultats de l’étude
Les animaux du groupe traité avec le véhicule avaient les scores les plus élevés culminant à deux dpi, tandis que ceux recevant le traitement combiné ont obtenu les scores les plus bas.
L’analyse de l’ASC a montré une différence significative entre le groupe traité par le véhicule et le groupe recevant la thérapie combinée. Par exemple, les résultats de la réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse basée sur E (sgE) sous-génomique (RT-PCR), qui ont indiqué une réplication active du SRAS-CoV-2, ont montré des titres viraux infectieux inférieurs à un dpi dans tous les groupes traités que le véhicule -groupe traité. En outre, les charges d’ARN viral sgE dans les écouvillons nasaux sont restées significativement plus faibles dans le groupe de thérapie combinée pendant toute l’étude.
L’analyse de l’AUC des lavages broncho-alvéolaires (BAL) a également révélé une différence significative entre les groupes traités par véhicule et traités par combinaison. Les titres viraux infectieux dans les échantillons de BAL étaient inférieurs dans tous les groupes de traitement à un et deux dpi par rapport au groupe traité avec le véhicule. En outre, l’effet de la thérapie combinée était significativement inférieur à celui des témoins traités avec le véhicule à un jpi.
De plus, les animaux recevant le PF-07321332 et la thérapie combinée avaient des niveaux inférieurs de charges virales d’acide ribonucléique (ARN) sgE dans les poumons. Cependant, à quatre jours par pouce, les titres viraux infectieux dans les poumons ont diminué dans tous les groupes de traitement. La thérapie combinée a également réduit la pneumonie, avec seulement un animal sur cinq présentant des lésions minimes dans deux lobes pulmonaires.
Alors que 800 mg de molnupiravir par voie orale ont été prescrits deux fois par jour dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes, 300 mg de nirmatrelvir par voie orale ont été prescrits deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir. De plus, les chercheurs ont évalué les niveaux plasmatiques de chaque composé pharmaceutiquement actif à chaque point d’examen cliniquement pertinent avant le dosage et dans les homogénats pulmonaires à l’autopsie. Ces évaluations ont confirmé la présence du médicament au niveau souhaité et assuré l’absence de toute interaction médicamenteuse imprévue entre les deux traitements. Notamment, le régime de traitement combiné n’a pas affecté négativement les niveaux de chaque médicament actif.
Les résultats de l’étude suggèrent également que la thérapie combinée de molnupiravir et de nirmatrelvir peut contrecarrer l’effet de rebond en favorisant un régime de traitement plus court de cinq jours. En outre, cela pourrait réduire la possibilité d’évasion virale, comme on le voit pour d’autres virus sujets aux mutations, tels que le virus de l’hépatite C.
Conclusion
Dans l’ensemble, l’étude actuelle a mis en évidence la nécessité d’une amélioration continue des schémas posologiques des médicaments COVID-19 existants, y compris le molnupiravir et le nirmatrelvir. Au milieu de l’émergence et de la sélection continues de variantes du SRAS-CoV-2 (13 identifiées à ce jour), toutes les thérapies par anticorps monoclonaux et les vaccins actuels contre le SRAS-CoV-2 échouent parce que la protéine de pointe virale (S), qui continue de muter comme Le SRAS-CoV-2 évolue. Cependant, MK-4482 et PF-07321332 fonctionnent indépendamment de la protéine SARS-CoV-2 S et ciblent respectivement la polymérase et la protéase SARS-CoV-2.
De plus, le mode d’action du MK-4482 et du PF-07321332 est discret ; ainsi, la thérapie combinée pourrait offrir un avantage potentiel par rapport à la monothérapie. De plus, le modèle de macaque rhésus a bien toléré l’administration combinée des médicaments MK-4482 et PF-07321332 sans effets indésirables, comme indiqué par l’observation clinique, la chimie du sang et les analyses hématologiques.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
