La recherche de Rutgers Health a découvert pourquoi un antibiotique relativement nouveau contre la tuberculose (TB) agit contre les souches multirésistantes, inspirant potentiellement des traitements améliorés et des stratégies de développement de médicaments.
L'étude menée par des scientifiques de la Rutgers New Jersey Medical School et d'autres institutions a révélé que les carences en une enzyme critique rendent les bactéries tuberculeuses qui résistent aux anciens antibiotiques plus vulnérables au nouvel antibiotique bédaquiline.
Comprendre le fonctionnement d'un médicament pourrait nous aider à concevoir de nouvelles molécules plus efficaces et à empêcher les bactéries de devenir résistantes.
Jason Yang, professeur adjoint à la Rutgers New Jersey Medical School et auteur principal de l'étude
La tuberculose figure toujours parmi les maladies infectieuses les plus mortelles au monde, tuant plus de 1,5 million de personnes chaque année. La tuberculose multirésistante, définie comme une maladie résistante à au moins deux médicaments de première intention, constitue une menace croissante pour les efforts mondiaux de lutte contre la tuberculose.
Approuvée en 2012 par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, la bédaquiline a été le premier nouveau médicament antituberculeux depuis plus de 40 ans. Il fonctionne bien contre les souches de tuberculose multirésistantes, mais les mécanismes à l’origine de son efficacité n’étaient pas entièrement compris.
Les résultats pourraient contribuer à stimuler le traitement de la tuberculose et le développement de médicaments. Comprendre ces vulnérabilités pourrait inspirer des stratégies visant à rendre la bédaquiline plus efficace, permettant potentiellement des doses plus faibles ou des durées de traitement plus courtes. Cela pourrait également guider le développement de nouveaux médicaments ou de nouvelles combinaisons de médicaments.
« Nous pouvons prévenir la résistance en développant d'autres médicaments qui améliorent l'efficacité de la bédaquiline », a déclaré Yang. Par exemple, la combinaison de la bédaquiline avec un autre antibiotique appelé isoniazide semble empêcher le développement d’une résistance à l’un ou l’autre médicament, a-t-il déclaré.
Même si la tuberculose constitue avant tout un problème dans les pays en développement, elle demeure une préoccupation à l’échelle mondiale. Cependant, des épidémies surviennent toujours aux États-Unis. Il y a eu, par exemple, environ 500 cas à New York l’année dernière.
« La tuberculose elle-même est un problème ridiculement important à l'heure actuelle, tout comme la résistance aux antibiotiques », a déclaré Yang. « Il y a juste eu un nouveau rapport dans le Lancette en projetant que si la résistance aux antibiotiques s’aggrave, alors nous ne pourrons pas traiter les infections, et si nous ne pouvons pas traiter les infections, une grande partie de la médecine moderne mourra. On ne pouvait même pas faire de chirurgie parce que les infections chirurgicales tueraient les patients. »
Les chercheurs de l'étude, publiée dans Communications naturelles, a examiné à la fois des isolats cliniques et des souches de laboratoire de Mycobacterium tuberculosis, la bactérie responsable de la tuberculose. Les chercheurs ont utilisé une approche de biologie systémique, combinant études génétiques, séquençage d’ARN et modélisation métabolique.
Ils ont découvert que les carences en une enzyme appelée catalase-peroxydase, codée par un gène appelé katG, rendent la tuberculose pharmacorésistante plus sensible à la bédaquiline. Les mutations de katG sont la cause la plus fréquente de résistance à l’isoniazide, un médicament antituberculeux de première intention.
Ce déficit en catalase entraîne plusieurs changements qui rendent les bactéries plus vulnérables au nouveau médicament. Il augmente l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène et la susceptibilité aux dommages à l'ADN tout en modifiant les programmes transcriptionnels qui régulent la biologie des bactéries et en réprimant plusieurs voies de biosynthèse.
« Nous avons découvert des mécanismes jusqu'alors non signalés », a déclaré Yang. « Nous montrons que ce sont les différents types de vulnérabilités dans la biologie ou la physiologie de la tuberculose qui se produisent spécifiquement dans la tuberculose pharmacorésistante. »
La recherche met également en évidence des pistes potentielles pour réutiliser les médicaments existants. Les chercheurs ont découvert que le triméthoprime et le sulfaméthoxazole, des antibiotiques utilisés pour traiter d'autres maladies, étaient également efficaces contre les souches de tuberculose pharmacorésistantes présentant un déficit en catalase.
Le nouveau document faisait partie d'un duo apparenté paru dans Communications naturelles de la même équipe. Le deuxième article a utilisé le dépistage CRISPRi du génome entier pour identifier les vulnérabilités médicamenteuses dans une souche de la maladie résistante au traitement.
Pour l’avenir, Yang et ses collègues poursuivent plusieurs axes de recherche en s’appuyant sur ces résultats.
« Nous développons des outils d'apprentissage automatique pour comprendre d'autres changements qui se produisent dans la biologie ou la physiologie de la tuberculose, causés par d'autres types de résistance aux médicaments », a déclaré Yang. « Nous étendons ces modèles d'apprentissage automatique pour voir si nous pouvons extrapoler les résultats d'un laboratoire directement aux patients et aux souches cliniques. »
Cela pourrait potentiellement conduire à des approches médicales personnalisées pour la tuberculose, en adaptant les traitements en fonction des caractéristiques spécifiques de la souche infectante.
L'équipe développe également des outils de biologie synthétique pour étudier comment la tuberculose évolue dans la résistance aux médicaments et comment ce processus pourrait être ciblé pour prévenir la résistance à la bédaquiline et à tout nouveau médicament développé.
