Le SRAS-CoV-2 se cache-t-il dans vos cellules graisseuses ?
Une étude menée par des chercheurs de Stanford Medicine montre que le SRAS-CoV-2 peut infecter les tissus adipeux humains. Ce phénomène a été observé dans des expériences de laboratoire menées sur du tissu adipeux excisé de patients subissant des chirurgies bariatriques et cardiaques, puis infecté dans une boîte de laboratoire par le SRAS-CoV-2. Il a en outre été confirmé dans des échantillons d’autopsie de patients COVID-19 décédés.
L’obésité est un facteur de risque établi et indépendant pour l’infection par le SRAS-CoV-2 ainsi que pour la progression des patients, une fois infectés, vers une maladie grave et la mort. Les raisons invoquées pour cette vulnérabilité accrue vont d’une respiration altérée résultant de la pression d’un poids supplémentaire à une réponse immunitaire altérée chez les personnes obèses.
Mais la nouvelle étude fournit une raison plus directe : le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, peut infecter directement le tissu adipeux (que la plupart d’entre nous appellent tout simplement « graisse »). Cela, à son tour, prépare un cycle de réplication virale dans les cellules graisseuses résidentes, ou adipocytes, et provoque une inflammation prononcée des cellules immunitaires qui traînent dans les tissus adipeux. L’inflammation convertit même les cellules « spectatrices » non infectées dans le tissu en un état inflammatoire.
Avec 2 adultes américains sur 3 en surpoids et plus de 4 sur 10 obèses, c’est une source potentielle de préoccupation. »
Tracey McLaughlin, MD, professeur d’endocrinologie
Les résultats sont décrits dans une étude publiée en ligne le 22 septembre dans Science Médecine translationnelle. McLaughlin et Catherine Blish, MD, PhD, professeur de maladies infectieuses, sont les auteurs principaux de l’étude. La paternité principale est partagée par l’ancien chercheur postdoctoral Giovanny Martínez-Colón, PhD, et l’étudiant diplômé Kalani Ratnasiri.
La connexion graisse-COVID-19
L’obésité est définie médicalement comme ayant un indice de masse corporelle (poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres) de 30 ou plus. Quelqu’un avec un IMC de 25 ou plus est défini comme étant en surpoids. Les personnes obèses sont jusqu’à 10 fois plus susceptibles de mourir du COVID-19, a déclaré McLaughlin, mais le risque accru de mauvais résultats de l’infection par le SRAS-CoV-2 commence à un IMC aussi bas que 24.
« La sensibilité des tissus adipeux à l’infection par le SRAS-CoV-2 peut jouer un rôle dans la transformation de l’obésité en un facteur de risque de COVID-19 », a déclaré Blish, qui est professeur de médecine George E. et Lucy Becker. « Les tissus adipeux infectés pompent précisément les produits chimiques inflammatoires que vous voyez dans le sang des patients atteints de COVID sévère. Il est raisonnable de déduire qu’avoir beaucoup de graisse infectée pourrait contribuer au profil inflammatoire global des patients gravement malades atteints de COVID-19.
Les scientifiques ont obtenu des échantillons de tissu adipeux à divers endroits dans le corps de 22 patients subissant une chirurgie bariatrique ou cardiothoracique à la clinique de chirurgie bariatrique et cardiothoracique de Stanford Medicine. Ensuite, dans une installation sécurisée, les chercheurs ont infecté les échantillons avec une solution contenant du SARS-CoV-2 ou, comme contrôle, une solution sans SARS-CoV-2. Des expériences rigoureuses ont montré que le virus pouvait infecter et se répliquer dans les cellules graisseuses, sortir des cellules et provoquer de nouvelles infections dans d’autres cellules.
Le tissu adipeux contient non seulement des cellules adipeuses, mais également une grande variété de cellules immunitaires, y compris un type appelé macrophages. Ces cellules (dont le nom dérive de deux mots grecs signifiant « gros mangeurs ») effectuent un certain nombre d’actions allant de la réparation des tissus et du nettoyage général des ordures aux attaques féroces contre les agents pathogènes perçus – ; produisant parfois des dommages collatéraux substantiels aux tissus normaux dans le processus.
Les chercheurs ont identifié un sous-ensemble de macrophages dans les tissus adipeux qui sont infectés par le SRAS-CoV-2, bien que de manière éphémère. L’infection par le SRAS-CoV-2 de ces macrophages est abortive : elle ne produit aucune descendance virale viable. Mais cela induit un changement d’humeur majeur dans les macrophages.
« Une fois infectés, ces macrophages non seulement s’enflamment eux-mêmes, mais sécrètent également des substances qui appellent davantage de cellules immunitaires inflammatoires, en plus d’induire une inflammation dans les » cellules témoins « voisines non infectées », a déclaré Blish.
Le tissu adipeux entoure notre cœur, nos intestins, nos reins et notre pancréas, qui peuvent être affectés par une inflammation des tissus. De manière inquiétante, les scientifiques ont découvert une infection capable de provoquer une inflammation dans pratiquement tous les échantillons de tissus adipeux infectés par le SRAS-CoV-2 qu’ils ont collectés et analysés.
Le matériel génétique codant pour le SRAS-CoV-2 était presque invariablement présent dans les tissus adipeux de diverses régions corporelles de huit patients décédés du COVID-19. En examinant les tissus de deux autres patients décédés du COVID-19, l’équipe a constaté une infiltration de cellules immunitaires inflammatoires adjacentes aux cellules graisseuses infectées dans la graisse épicardique.
« Cela nous préoccupait beaucoup, car la graisse épicardique se trouve juste à côté du muscle cardiaque, sans barrière physique qui les sépare », a déclaré McLaughlin. « Ainsi, toute inflammation peut affecter directement le muscle cardiaque ou les artères coronaires. »
ACE2 manquant
Bizarrement, ACE2 – ; la molécule de surface cellulaire qui a été impliquée comme récepteur cardinal du SARS-CoV-2 – ; semblait jouer peu ou pas de rôle dans la capacité du virus à infecter les cellules graisseuses.
La méthode par laquelle le SRAS-CoV-2 pénètre dans les cellules graisseuses et les macrophages dans les tissus adipeux reste mystérieuse. Le mode d’entrée principal établi se produit lorsque le virus se lie à une protéine appelée ACE2 qui se trouve à la surface des cellules dans de nombreux tissus corporels. Bien qu’ACE2 remplisse des fonctions importantes et légitimes, le virus ne se soucie pas de ce que fait ACE2 dans la vie – ; il considère cette protéine de surface cellulaire comme une simple station d’accueil.
C’était le comble de l’ironie pour McLaughlin et Blish, qui ont lancé l’étude parce qu’ils avaient vu des rapports suggérant, bien que ne prouvant pas, que l’ACE2 pourrait être présent dans les tissus adipeux. (Personne n’avait prétendu avoir aperçu la protéine elle-même, a ajouté Blish.)
Mais les chercheurs ont découvert, à leur grande surprise, que l’ACE2 était pratiquement inexistant sur les cellules présentes dans les tissus adipeux.
« Il est très peu probable que le virus pénètre par ACE2, car nous n’avons pas pu détecter la protéine fonctionnelle dans le tissu adipeux », a déclaré Blish.
Cela signifie que l’élimination du SRAS-CoV-2 des tissus adipeux pourrait nécessiter de nouveaux médicaments. Les thérapies par anticorps monoclonaux autorisées pour le COVID-19, par exemple, fonctionnent généralement en interférant avec l’interaction ACE2/SARS-CoV-2.
Le potentiel du tissu adipeux à servir de réservoir où le SRAS-CoV-2 peut se cacher soulève également la possibilité qu’il puisse contribuer aux symptômes post-infectieux persistants appelés collectivement COVID longs, une hypothèse que McLaughlin et Blish commencent à explorer.
Des chercheurs de l’Université de Tübingen, de l’Université de Bâle, du Beth Israel Deaconess Medical Center à Boston et de l’Hôpital cantonal Baselland à Liestal, en Suisse, ont contribué aux travaux.
L’étude a été financée par les National Institutes of Health (subventions R21AI159024, 5T32 AI007502 et T32 DK007217), l’American Diabetes Association, le Stanford University Innovative Medicines Accelerator, le Botnar Research Center for Child Health, le Swiss National Science Foundation, le Chan Zuckerberg Biohub, la National Science Foundation et la Fondation Bill et Melinda Gates.
