Le coronavirus 2 du SRAS (SARS-CoV-2) infecte les cellules pulmonaires et est responsable de la pandémie de COVID-19. La protéine virale de pointe médie l'entrée du virus dans les cellules hôtes et abrite une séquence d'activation inhabituelle.
L'unité de biologie des infections du German Primate Center (DPZ) – Leibniz Institute for Primate Research a maintenant montré que cette séquence est clivée par l'enzyme cellulaire furine et que le clivage est important pour l'infection des cellules pulmonaires.
Ces résultats définissent de nouveaux points de départ pour la recherche thérapeutique et vaccinale. En outre, ils fournissent des informations sur la façon dont les coronavirus d'animaux doivent changer pour pouvoir se propager dans la population humaine (Molecular Cell).
Le nouveau coronavirus SARS-CoV-2 a été transmis des animaux aux humains et se propage dans le monde entier. Il provoque la nouvelle maladie pulmonaire COVID-19, qui a déjà tué plus de 200 000 personnes. La protéine de pointe à la surface du virus sert de clé pour que le virus pénètre dans les cellules hôtes.
Il facilite l'attachement viral aux cellules et fusionne le virus avec une membrane cellulaire, permettant ainsi au virus de livrer son génome dans la cellule, ce qui est essentiel pour la réplication virale.
Pour cela, les séquences d'activation de la protéine de pointe doivent être clivées par des enzymes cellulaires, appelées protéases. La protéine de pointe du SRAS-CoV-2 porte une séquence d'activation au site de clivage dit S1 / S2, qui est similaire à celles observées dans les virus de l'influenza aviaire hautement pathogène, mais qui n'a jusqu'à présent pas été trouvée dans des virus étroitement liés à SRAS-CoV-2. L'importance de cette séquence pour le virus était jusqu'à présent inconnue.
Dans leur étude actuelle, les biologistes des infections du German Primate Center dirigés par Markus Hoffmann et Stefan Pöhlmann ont pu montrer que la séquence d'activation S1 / S2 de la protéine de pointe SARS-CoV-2 est clivée par la protéase cellulaire furine et que cela l'événement de clivage est essentiel pour l'infection des cellules pulmonaires.
Il est également important pour la fusion des cellules infectées avec des cellules non infectées, ce qui pourrait permettre au virus de se propager dans le corps sans quitter la cellule hôte.
Nos résultats suggèrent que l'inhibition de la furine devrait bloquer la propagation du SRAS-CoV-2 dans les poumons.En outre, notre étude actuelle et nos travaux antérieurs démontrent que le virus utilise un mécanisme d'activation en deux étapes:
Dans les cellules infectées, la protéine spike doit être clivée par la protéase furine afin que les virus nouvellement formés puissent ensuite utiliser la protéase TMPRSS2 pour un nouveau clivage de la protéine spike, ce qui est important pour l'entrée dans les cellules pulmonaires. «
Stefan Pöhlmann, chef, Unité de biologie des infections, Centre allemand de primates
Développement de vaccins vivants atténués
Pour qu'un vaccin vivant atténué déclenche une forte réponse immunitaire, il doit pouvoir se répliquer dans l'organisme dans une mesure limitée, par exemple localement au site d'injection. « Les variantes du SRAS-CoV-2, dans lesquelles la séquence d'activation de la furine a été supprimée, pourraient être utilisées comme base pour le développement de ces vaccins vivants atténués, car l'absence de clivage de la protéine de pointe devrait limiter considérablement la propagation de la virus dans le corps.
Un virus suffisamment atténué ne pourrait plus provoquer de maladie, mais permettrait néanmoins au système immunitaire de réagir au pathogène et, par exemple, de produire des anticorps neutralisants », explique Markus Hoffmann, premier auteur de l'étude.
L'évaluation des risques
Chez les animaux sauvages, en particulier les chauves-souris, un grand nombre de coronavirus étroitement liés au SRAS-CoV et au SRAS-CoV-2 ont été découverts au cours des 20 dernières années. Cependant, jusqu'à présent, une séquence d'activation S1 / S2 qui peut être clivée par la furine n'a été détectée que dans le SRAS-CoV-2. «
L'échantillonnage de la faune et la recherche ciblée de coronavirus en mettant l'accent sur la séquence d'activation S1 / S2 est nécessaire pour identifier les virus qui ont le potentiel d'infecter et de se propager efficacement chez l'homme.
En outre, dans le cas de futures flambées potentielles de coronavirus, nous devons analyser spécifiquement le site de clivage S1 / S2 car il pourrait servir de marqueur de la transmissibilité interhumaine », explique Markus Hoffmann.
La source:
Référence de la revue:
Hoffmann, M., et al. (2020) Un site de clivage multibasique dans la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 est 2 essentiel pour l'infection des cellules pulmonaires humaines. Cellule moléculaire. doi.org/10.1016/j.molcel.2020.04.022.
