Les neuroscientifiques de l'Université de Buffalo ont identifié le site de liaison de la kétamine à faible dose, fournissant ainsi un aperçu essentiel de la façon dont le médicament, souvent décrit comme un médicament miracle, atténue les symptômes de la dépression majeure en quelques heures seulement, avec des effets durant plusieurs jours.
Publié en septembre dans Psychiatrie Moléculairela découverte de l'UB aidera également les scientifiques à identifier l'origine de la dépression dans le cerveau et stimulera la recherche sur l'utilisation de la kétamine et de médicaments similaires pour d'autres troubles cérébraux.
Un médicament qui sauve des vies
La kétamine est utilisée depuis les années 1960 comme anesthésique, mais en 2000, le premier essai avec des doses bien plus faibles de kétamine a prouvé son efficacité rapide dans le traitement de la dépression majeure et des idées suicidaires.
En raison de ses effets rapides et durables, la kétamine à faible dose s’est avérée littéralement un médicament salvateur. »
Gabriela K. Popescu, PhD, auteur principal de la recherche et professeur de biochimie à la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences de l'UB
Les antidépresseurs traditionnels mettent des mois à agir, ce qui augmente le risque pour certains patients d'agir en fonction de pensées suicidaires pendant la période initiale du traitement. La kétamine procure un soulagement presque instantané des symptômes dépressifs et reste efficace pendant plusieurs jours et jusqu'à une semaine après l'administration. Depuis la publication de cette observation au début des années 2000, des cliniques de kétamine, où le médicament est administré par voie intraveineuse pour traiter la dépression, ont été créées dans les villes du pays.
Mais la façon dont la kétamine obtient si rapidement un effet antidépresseur aussi spectaculaire est mal comprise au niveau moléculaire. Ces informations sont essentielles pour comprendre non seulement la meilleure façon d’utiliser la kétamine, mais également pour développer des médicaments similaires.
Effets sélectifs sur les récepteurs NMDA
La kétamine se lie à une classe de récepteurs de neurotransmetteurs appelés récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Popescu est un expert sur la manière dont ces récepteurs produisent des signaux électriques essentiels à la cognition, à l'apprentissage et à la mémoire, et sur la manière dont ces signaux, lorsqu'ils sont dérégulés, entraînent des symptômes psychiatriques.
« Nous démontrons dans cet article comment la kétamine à de très faibles concentrations peut affecter l'activité de populations sélectionnées uniquement de récepteurs NMDA », explique Popescu.
Les récepteurs NMDA sont présents dans tout le cerveau et sont essentiels au maintien de la conscience. Pour cette raison, explique-t-elle, les médicaments qui agissent sans discernement sur tous les récepteurs NMDA ont des effets secondaires psychiatriques inacceptables. « Nous pensons que la sélectivité que nous avons découverte dans nos recherches explique comment la kétamine à faible dose peut traiter la dépression majeure et prévenir les suicides chez les personnes souffrant de dépression », explique Popescu.
La recherche a été déclenchée par une observation dans son laboratoire par la co-auteure Sheila Gupta, alors étudiante de premier cycle à l'UB. « Sheila a remarqué que lorsqu'elle était appliquée sur les récepteurs NMDA qui étaient chroniquement actifs, la kétamine avait un effet inhibiteur plus fort que prévu d'après la littérature », explique Popescu. « Nous étions curieux de connaître cet écart. »
À l'époque où les effets antidépresseurs de la kétamine ont été connus pour la première fois, les chercheurs ont tenté de découvrir son fonctionnement en l'appliquant sur les courants synaptiques produits par les récepteurs NMDA, mais le médicament n'a produit que peu ou pas d'effet.
« Cette observation a amené de nombreux experts à porter leur attention sur les récepteurs situés en dehors des synapses, qui pourraient être à l'origine des effets antidépresseurs de la kétamine », explique Popescu. « L'observation de Sheila selon laquelle la kétamine est un inhibiteur plus puissant des récepteurs actifs pendant de plus longues durées nous a incité à rechercher des mécanismes autres que le blocage du courant continu, qui était supposé être le seul effet de la kétamine sur les récepteurs NMDA. »
Peu de laboratoires possédant cette expertise NMDA
Le laboratoire de Popescu fait partie des rares au monde possédant l'expertise nécessaire pour quantifier le processus par lequel les récepteurs NMDA deviennent actifs. Cela a permis à Popescu et à ses collègues d'identifier et de mesurer ce qui changeait exactement lors des activations du NMDA lorsque la kétamine était présente à de très faibles doses par rapport à lorsqu'elle était présente à des doses (anesthésiques) élevées.
« Parce que nous suivons l'activité d'une seule molécule de récepteur sur une période de temps prolongée, nous pouvons tracer l'ensemble du répertoire comportemental de chaque récepteur et identifier quelle partie du processus est modifiée lorsque le récepteur se lie à un médicament ou lorsqu'il héberge une mutation, » explique Popescu.
« Le mécanisme que nous avons découvert suggère qu'à faibles doses, la kétamine n'affectera que le courant transporté par les récepteurs actifs en arrière-plan pendant un certain temps, mais pas par les récepteurs synaptiques, qui ne subissent que des activations brèves et intermittentes », poursuit-elle. « Cela entraîne une augmentation immédiate de la transmission excitatrice, qui à son tour soulage les symptômes dépressifs. De plus, l'augmentation de l'excitation initie la formation de synapses nouvelles ou plus fortes, qui servent à maintenir des niveaux excitateurs plus élevés même après que la kétamine soit éliminée du corps, ainsi ce qui explique le soulagement à long terme observé chez les patients.
La recherche de l’UB aide à expliquer pourquoi de si faibles doses de kétamine sont efficaces.
« Nos résultats montrent que de très faibles niveaux de kétamine, à l'échelle nanométrique, sont suffisants pour remplir deux sillons latéraux des récepteurs NMDA afin de ralentir sélectivement les récepteurs extra-synaptiques, atténuant ainsi la dépression. L'augmentation de la dose provoque le débordement de la kétamine des sillons vers le pore et commencent à bloquer les courants synaptiques, déclenchant l'effet anesthésique. dit Popescu.
Les co-auteurs de Popescu du Département de physique du Collège des arts et des sciences ont simulé la structure tridimensionnelle du récepteur NMDA et prédit les résidus exacts auxquels la kétamine se lie dans les sites latéraux. « Ces interactions sont fortes et expliquent la forte affinité du récepteur pour les faibles doses de kétamine », explique-t-elle.
« Les simulations montrent qu'à des concentrations élevées, c'est ainsi qu'elle est utilisée comme anesthésique, la kétamine se loge effectivement dans le pore central conducteur d'ions des récepteurs, où elle empêche le courant ionique de circuler à travers le récepteur », explique Popescu.
En revanche, à faibles concentrations, la kétamine fonctionne très différemment, se fixant sur deux sites symétriques sur les côtés du pore, de sorte qu'au lieu d'arrêter le courant, la kétamine ralentit l'ouverture des récepteurs, réduisant ainsi le courant seulement un peu. « Trouver le site de liaison exact sur le récepteur offre le modèle parfait pour développer des médicaments de type kétamine qui pourraient être administrés par voie orale et pourraient ne pas avoir le potentiel de dépendance de la kétamine », explique Popescu.
La prochaine étape naturelle consiste à cribler les médicaments existants qui peuvent s’insérer dans les rainures latérales des récepteurs NMDA, d’abord informatiquement, puis expérimentalement.
Les auteurs principaux sont Jamie A. Abbott, PhD, du Département de biochimie, et Han Wen du Département de physique. Les autres co-auteurs sont Gupta, Wenjun Zheng Beiying Liu et Gary J. Iacobucci. La recherche a été financée par les National Institutes of Health.
