On sait que l’excès de cholestérol forme des plaques obstruant les artères qui peuvent entraîner des accidents vasculaires cérébraux, des maladies artérielles, des crises cardiaques, etc., ce qui en fait le centre de nombreuses campagnes de santé cardiaque. Heureusement, cette attention portée au cholestérol a incité au développement de médicaments hypocholestérolémiants appelés statines et à des interventions liées au mode de vie telles que des régimes alimentaires et des exercices physiques. Mais que se passerait-il s’il n’y avait pas que le cholestérol en question ?
Une nouvelle recherche menée par des scientifiques du Salk Institute décrit comment une autre classe de lipides, appelées sphingolipides, contribue aux plaques artérielles et aux maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD). Utilisant une étude longitudinale de souris nourries avec des régimes riches en graisses, sans cholestérol supplémentaire, l'équipe a suivi la façon dont ces graisses circulent dans le corps et a découvert que la progression de l'ASCVD induite par des graisses trans élevées était alimentée par l'incorporation de graisses trans dans les céramides. et d'autres sphingolipides. Savoir que les sphingolipides favorisent la formation de plaques d’athérosclérose révèle une autre facette des maladies cardiovasculaires en plus du cholestérol.
Les résultats, publiés dans Métabolisme cellulaire le 14 novembre 2024, ouvrira une toute nouvelle voie de cibles médicamenteuses potentielles pour lutter contre ces maladies et événements indésirables pour la santé comme les accidents vasculaires cérébraux ou les crises cardiaques.
Les graisses sont un élément majeur de notre alimentation, et on sait que la consommation de gras trans favorise les maladies cardiaques. Nous avons utilisé ce phénomène pour comprendre les mécanismes biologiques nous mettant en danger. De nombreuses études ont été menées sur la façon dont les gras trans induisent le risque cardiovasculaire, mais cela revient toujours au cholestérol ; nous avons voulu jeter un autre regard qui omet le cholestérol en tant que facteur, et nous avons trouvé une enzyme et une voie pertinentes pour les maladies cardiovasculaires que nous pouvons potentiellement cibler thérapeutiquement.
Christian Métallo, auteur principal, professeur et titulaire de la chaire Daniel et Martina Lewis à Salk
Lorsque les graisses alimentaires pénètrent dans l’organisme par les aliments que nous consommons, elles doivent être triées et transformées en composés appelés lipidestels que les triglycérides, les phospholipides, le cholestérol ou les sphingolipides. Les lipoprotéines, comme les HDL, LDL et VLDL familières, sont utilisées pour transporter ces lipides dans le sang.
Les sphingolipides sont devenus des biomarqueurs utiles pour des maladies telles que l'ASCVD, la stéatose hépatique non alcoolique, l'obésité, le diabète, la neuropathie périphérique et la neurodégénérescence. Cependant, on ne sait pas exactement comment l’incorporation de différentes graisses alimentaires dans les sphingolipides conduit au développement de l’ASCVD.
En particulier, les chercheurs étaient curieux de savoir comment la transformation des gras trans en sphingolipides pouvait créer des plaques d'athérosclérose. Ils se sont demandé si les sphingolipides créés dans le foie pourraient influencer la sécrétion de lipoprotéines comme les VLDL dans la circulation sanguine qui, en excès, provoquent des blocages artériels ?
Le sort des graisses alimentaires est souvent déterminé par la protéine qui les métabolise, explique Metallo. Il était donc important pour l'équipe Salk d'explorer d'abord le paysage métabolique qui crée les sphingolipides en premier lieu. Ils ont commencé leur étude avec une protéine appelée SPT, qui agit comme une vanne pour réguler la synthèse des sphingolipides à partir de molécules de graisse et d'acides aminés (autres éléments constitutifs cellulaires) comme la sérine.
L’équipe soupçonnait que les gras trans étaient incorporés dans les sphingolipides par le SPT, ce qui, à son tour, favoriserait la sécrétion excessive de lipoprotéines dans la circulation sanguine, à l’origine de l’ASCVD.
Pour tester leur théorie, ils ont comparé le traitement de deux graisses différentes, cis les graisses et trans les graisses. La différence entre ces deux réside dans l’emplacement d’un atome d’hydrogène ; Les graisses cis, trouvées dans les aliments naturels comme le poisson ou les noix, ont une structure pliée causée par deux atomes d'hydrogène côte à côte, tandis que les graisses trans, trouvées dans les aliments transformés comme la margarine ou tout ce qui est frit, ont une structure à chaîne droite causée par par deux atomes d'hydrogène opposés. Il est important de noter que le pli des graisses cis signifie qu'elles ne peuvent pas être étroitement emballées, une caractéristique positive pour éviter les obstructions impénétrables.
Les chercheurs ont combiné la manipulation alimentaire d'un modèle murin avec le traçage métabolique, les interventions pharmacologiques et les analyses physiologiques pour répondre à leur question : quel est le lien entre les gras trans, les sphingolipides et l'ASCVD ?
« Nous avons découvert que l'incorporation de gras trans via le SPT augmentait la sécrétion de lipoprotéines par le foie, ce qui favorisait ensuite la formation de plaques d'athérosclérose », explique le premier auteur, Jivani Gengatharan, chercheur postdoctoral au laboratoire de Metallo. « Cela met en évidence le métabolisme des sphingolipides en tant que nœud clé dans la progression des maladies cardiovasculaires provoquées par des graisses alimentaires spécifiques. »
En commençant par des cellules dans des boîtes de Pétri, l'équipe a examiné si les graisses trans ou cis étaient préférentiellement métabolisées par le SPT ; et il s'avère que le SPT préférait les gras trans. De plus, le biais du SPT en faveur des gras trans provoquait une sécrétion de sphingolipides en aval qui pourrait provoquer la formation de plaques.
Ensuite, ils sont passés des boîtes de Pétri aux souris, et Gengatharan a conçu des régimes par ailleurs identiques contenant soit une teneur élevée en graisses trans, soit une teneur élevée en graisses cis mais peu de cholestérol, les nourrissant à des souris pendant 16 semaines. En fin de compte, ils ont constaté que les souris consommant un régime riche en graisses trans produisaient des sphingolipides dérivés des graisses trans qui favorisaient la sécrétion de VLDL du foie dans la circulation sanguine. Ceci, à son tour, a accéléré l’accumulation de plaques d’athérosclérose et le développement de stéatose hépatique et de dérégulation de l’insuline. En revanche, les souris soumises à un régime riche en graisses cis ont subi des effets moins nocifs à court terme, comme une prise de poids.
Pour approfondir ces effets, ils ont inhibé le SPT pour voir s'ils pouvaient limiter les effets négatifs des gras trans chez la souris, constatant que la réduction de l'activité du SPT a fait diminuer l’athérosclérose induite par les gras trans. Selon Metallo, ces découvertes font de cette voie de synthèse des sphingolipides via SPT une cible essentielle pour l’avenir des traitements contre l’ASCVD.
« À mesure que nous comprendrons mieux l'identification et la mesure de ces diverses molécules circulant dans notre corps et la manière dont elles sont métabolisées, nous pourrions faire d'énormes progrès dans la personnalisation de la médecine en conséquence », explique Metallo. « Pour l'instant, je recommande tout avec modération : nous avons tous notre propre régime alimentaire, notre propre génétique et nos prédispositions. À mesure que nous explorons et comprenons ces facteurs, nous pouvons améliorer nos connaissances et élargir les options de traitement à l'avenir. »
Une sous-unité particulière du SPT s'est imposée aux chercheurs comme faisant l'objet de recherches futures, car l'équipe la soupçonne d'être responsable de l'élimination sélective de lipides dangereux hors du foie. Avec l'accent mis sur le SPT, l'équipe espère voir apparaître de nouveaux plans de développement de médicaments sans statine pour gérer et prévenir les maladies cardiovasculaires.
Malgré l'annonce par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) d'un plan visant à éliminer les gras trans des approvisionnements alimentaires d'ici fin 2023, près de 4 milliards de personnes restent à risque en 2024 en raison du non-respect par les pays des meilleures pratiques de l'OMS. L’équipe espère que leur travail pourra faire une différence dans la vie des personnes encore à risque.
D'autres auteurs incluent Zoya Chih, Maureen Ruchhoeft et Ethan Ashley de Salk ; Michal Handzlik et Courtney Green de Salk et UC San Diego ; Patrick Secrest et Philip Gordts de l'UC San Diego ; et Martina Wallace de l'University College Dublin.
Le travail a été soutenu par l’Institut National
