Une étude publiée dans la revue Brain montre que l'augmentation des niveaux de protéines avec de nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer peut expliquer le ralentissement des troubles cognitifs au moins aussi bien que la réduction des plaques amyloïdes.
Au cours d'une étude remettant en question l'idée selon laquelle les anticorps monoclonaux récemment approuvés réduisent le déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer en éliminant l'amyloïde, des chercheurs de l'Université de Cincinnati ont découvert que l'augmentation involontaire des niveaux d'une protéine cérébrale essentielle est tout aussi bien corrélée aux avantages cognitifs.
Dirigée par le Dr Alberto Espay de l'UC, la recherche a été publiée dans la revue Cerveau le 11 septembre.
Contexte de l'étude
Pendant des décennies, la théorie dominante dans le domaine a affirmé qu'une protéine composée de 42 acides aminés appelée bêta-amyloïde 42 (Aβ42) durcissait en amas appelés plaques amyloïdes, et ces plaques endommageaient le cerveau, provoquant la maladie d'Alzheimer.
Espay et son équipe ont émis l'hypothèse que la présence d'Aβ42 normale et soluble dans le cerveau est essentielle à la santé des neurones et que la perte d'Aβ42, plutôt que l'accumulation de plaques, est à l'origine de la maladie d'Alzheimer. Cela inclut des recherches publiées qui suggèrent que la démence ne survient pas lorsque les niveaux de plaques sont élevés mais lorsque les niveaux d'Aβ42 chutent très bas.
Selon les recherches d’Espay, la transformation de l’Aβ42 en plaques semble être la réponse normale du cerveau au stress biologique, métabolique ou infectieux.
« La plupart d’entre nous accumulent des plaques amyloïdes dans notre cerveau en vieillissant, et pourtant, très peu d’entre nous qui présentent des plaques développent une démence », a déclaré Espay, professeur de neurologie à l’UC College of Medicine et directeur et titulaire de la chaire du James J. and Joan A. Gardner Family Center for Parkinson’s Disease and Movement Disorders à l’UC Gardner Neuroscience Institute. « Pourtant, les plaques restent au centre de notre attention dans le développement de biomarqueurs et de stratégies thérapeutiques. »
Détails de l'étude
Récemment, plusieurs nouveaux médicaments à base d’anticorps monoclonaux conçus pour éliminer l’amyloïde du cerveau ont été approuvés après avoir montré qu’ils réduisaient le déclin cognitif lors d’essais cliniques.
Espay et ses collègues ont remarqué que ces médicaments augmentaient involontairement les niveaux d’Aβ42.
« Les plaques amyloïdes ne sont pas à l'origine de la maladie d'Alzheimer, mais si le cerveau en produit trop pour se défendre contre des infections, des toxines ou des changements biologiques, il ne peut pas produire suffisamment d'Aβ42, ce qui fait chuter son taux en dessous d'un seuil critique », explique Espay. « C'est à ce moment-là que les symptômes de la démence apparaissent. »
L'équipe a analysé les données de près de 26 000 patients participant à 24 essais cliniques randomisés sur ces nouveaux traitements par anticorps, évaluant les troubles cognitifs et les différences de taux d'Aβ42 avant et après le traitement. Ils ont découvert que des taux plus élevés d'Aβ42 après le traitement étaient indépendamment associés à un ralentissement des troubles cognitifs et du déclin clinique.
« Toutes les histoires ont deux côtés, même celle que nous nous sommes racontée sur le fonctionnement des traitements anti-amyloïdes : ils réduisent l'amyloïde », a déclaré Espay. « En fait, ils augmentent également les niveaux d'Aβ42. Même si cela n'est pas intentionnel, c'est pourquoi il peut y avoir un bénéfice. Notre étude montre que nous pouvons prédire les changements dans les résultats cognitifs dans les essais anti-amyloïdes au moins aussi bien par l'augmentation de l'Aβ42 que par la diminution de l'amyloïde. »
Espay a déclaré que ces résultats s'inscrivent bien dans son hypothèse plus large sur la cause profonde de la maladie d'Alzheimer, car l'augmentation des niveaux d'Aβ42 semble améliorer la cognition.
« Si le problème de la maladie d'Alzheimer est la perte de la protéine normale, alors l'augmenter devrait être bénéfique, et cette étude a montré que c'est le cas », a-t-il déclaré. « L'histoire est logique : augmenter les niveaux d'Aβ42 dans la plage normale est souhaitable. »
Cependant, Espay estime que ces résultats représentent également une énigme pour les cliniciens, car l’élimination de l’amyloïde du cerveau est toxique et peut entraîner un rétrécissement plus rapide du cerveau après un traitement par anticorps.
« Doit-on donner aux patients un traitement anti-protéine pour augmenter leur taux de protéines ? Je pense que la fin, augmenter l'Aβ42, ne justifie pas le moyen, diminuer l'amyloïde », a déclaré Espay. Les thérapies qui augmentent directement les taux d'Aβ42 sans cibler l'amyloïde sont au cœur des recherches d'Espay et de son groupe.
