Dans une étude récente publiée dans Médecine naturelledes chercheurs ont étudié l’impact du sexe biologique sur les niveaux de protéines et son contrôle génomique en analysant 1 277 protéomes du cerveau humain.
Les taux de prévalence des troubles neurologiques et psychiatriques, comme la schizophrénie, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, diffèrent selon le sexe. Les risques génétiques de ces maladies diffèrent également selon le sexe.
Les raisons sous-jacentes de ces différences pourraient provenir de facteurs environnementaux, génétiques et physiologiques. Cependant, les données sur leurs mécanismes sous-jacents sont limitées. Des différences d’expression et d’épissage des gènes selon le sexe ont été rapportées à travers les stades de développement.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué les divergences fondées sur le sexe dans l’expression des protéines et de l’acide ribonucléique messager (ARNm) afin d’élucider les mécanismes biologiques caractérisant l’influence du sexe dans les maladies cérébrales.
L’équipe a évalué l’impact du sexe sur les niveaux de protéines et son contrôle génomique aux niveaux des protéines et des transcrits en analysant les informations obtenues à partir de 621 transcriptomes du cerveau humain donnés par un échantillon de contributeurs au protéome cérébral.
Ils ont également examiné la relation entre les abondances différenciées selon le sexe des niveaux de protéines dans le cerveau et diverses maladies mentales et neurologiques. Les protéomes de six régions du cerveau de 1 277 donneurs européens ont été analysés, la région dorsolatérale du cortex préfrontal (dPFC) représentant 62 % (n = 793) des protéomes.
Le génotypage du chromosome X a été utilisé pour prédire le sexe, qui a ensuite été comparé au sexe autodéclaré. Avant d’évaluer les expressions sexistes, l’impact des lots de séquençage moléculaire, des intervalles post-mortem, de la maturité du donneur et du diagnostic médical a été calculé par modélisation de régression linéaire.
En outre, l’équipe a effectué une analyse des variables de substitution (SVA) pour déterminer les variables scientifiques ou biologiques cachées susceptibles d’affecter les niveaux de protéines dans le cerveau, telles que la composition cellulaire.
Étant donné que différentes régions du cerveau peuvent contenir différents types de cellules avec un fonctionnement biologique varié, les différences de niveaux de protéines basées sur le sexe ont été évaluées dans le cortex temporal, le gyrus parahippocampique, le précuneus, le gyrus moyen du lobe frontal et le cortex prémoteur.
Pour détecter les protéines présentant des modèles de distribution de protéines biaisés selon le sexe dans diverses régions du cerveau, le rétrécissement adaptatif multivarié (MASH) a été utilisé pour l’estimation des protéines. De plus, l’équipe a déterminé les taux locaux de faux signes (LFSR) pour toutes les protéines.
Par la suite, l’équipe a examiné les différences dans le contrôle génomique des niveaux de protéines entre les hommes et les femmes en effectuant une évaluation du locus de trait quantitatif des protéines stratifiées selon le sexe (sb-pQTL) dans le cortex préfrontal dorsolatéral, avec le plus grand nombre de participants incluant des informations protéomiques et génétiques. (n = 716) et étudié les protéines codées par les autosomes et les gènes du chromosome X.
Les chercheurs ont examiné les gènes avec une expression différenciée selon le sexe dans le cerveau humain, à la fois au niveau de l’acide ribonucléique messager et des protéines. Les locus de traits quantitatifs de protéines basés sur le sexe (sb-pQTL) et les sb-eQTL ont été comparés pour mieux comprendre l’impact du sexe sur le contrôle génétique des protéines cérébrales et des ARNm.
Une analyse de régression par somme d’effets uniques (SuSiE) a été utilisée pour examiner la probabilité de plusieurs variations causales indépendantes au sein de chaque gène identifié.
Pour six traits psychiatriques et neurologiques avec les résultats d’études d’association à l’échelle du génome (GWAS) stratifiées selon le sexe, l’équipe a également réalisé des études d’association à l’échelle du protéome (PWAS) stratifiées par sexe et une analyse de colocalisation dans chaque sexe séparément pour identifier les protéines avec des preuves cohérentes avec un rôle causal dans un sexe mais pas dans l’autre.
Résultats
Sur les 10 198 protéines évaluées, 371 (4 %) étaient codées par des gènes situés sur le chromosome X. Les chercheurs ont découvert que 13 % (n = 1 354) des protéines cérébrales étaient différenciées selon le sexe et que deux pour cent (n = 150) possédaient des sb-pQTL.
Parmi les 9 080 gènes évalués dans les profils transcriptomiques et protéomiques, 498 (5,5 %) avaient une expression différenciée selon le sexe au niveau de l’ARNm et des protéines, et 76 % présentaient une expression concordante d’ARNm et de protéines biaisée selon le sexe. Cependant, les impacts du sexe sur le contrôle génétique de l’expression étaient plus visibles au niveau protéique.
En moyenne, 25 % des gènes présumés responsables présentaient une abondance de protéines différenciées selon le sexe, avec 12 protéines présumées causales possédant des sb-pQTL et contrôlant quatre qualités psychiatriques, un trait neurologique et trois caractéristiques structurelles du cerveau.
Trois des 12 gènes responsables présentaient une abondance asymétrique de protéines : la lectine 1 du réticulum endoplasmique (ERLEC1), le clonage et la localisation in situ du gène de la contactine humaine (CNTN2) et la protéine GYF 2 interagissant avec GRB10 (GIGYF2).
En outre, 23 protéines causales spécifiques au sexe, 11 pour les femmes et 12 pour les hommes, ont été détectées en combinant des pQTL spécifiques au sexe avec des GWAS stratifiés selon le sexe de six maladies psychiatriques et neurologiques. Quarante-huit pour cent des 9 080 gènes évalués dans les profils transcriptomiques et protéomiques avaient une expression différenciée selon le sexe au niveau de l’ARNm et des protéines.
La différence entre le nombre de sb-eQTL et de sb-pQTL ne peut pas être expliquée par des différences interindividuelles dans les niveaux d’ARNm ou la taille de l’échantillon. Une expression génétique biaisée selon le sexe a été observée dans les six zones cérébrales étudiées. Les pQTL sexistes étaient répandus pour les polymorphismes mononucléotidiques exoniques et intergéniques, alors que les polymorphismes introniques mononucléotidiques étaient épuisés.
Des protéines impliquées dans la morphologie cellulaire, l’adhésion cellulaire, l’organisation des filaments d’actine, l’initiation de la traduction et la dégradation des acides aminés à chaîne ramifiée ont été trouvées parmi les gènes présentant une expression concordante biaisée selon le sexe entre l’ARNm et la protéine.
Par exemple, la caténine delta 1 (CTNND1) est un gène responsable de quatre maladies psychiatriques (dépression majeure, trouble de stress post-traumatique, schizophrénie et consommation problématique d’alcool) et du névrosisme, avec une expression sexuée au niveau de la transcription et des protéines dans directions opposées.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que le sexe influence de manière significative l’expression des protéines et de l’ARNm dans le cerveau, en particulier au niveau protéique, ce qui a un impact sur les troubles psychiatriques et neurologiques. L’étude a identifié des gènes causals potentiels avec une expression protéique différenciée ou biaisée selon le sexe, soulignant l’importance des études mécanistiques sensibles au sexe pour comprendre la santé cérébrale et les mécanismes sous-jacents des différences fondées sur le sexe dans les maladies cérébrales.
