Une nouvelle étude menée par des chercheurs allemands examine comment les virus du SRAS, y compris le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), détournent les cellules et les reprogramment pour améliorer la réplication virale.
Le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2 appartiennent à la même famille de coronavirus et partagent des aspects structurels similaires dans leur génome ARN. Des recherches antérieures ont montré que ces coronavirus ont une région particulière appelée domaine unique du SRAS (SUD), qui peut être liée à une production accrue de protéines virales après la reprogrammation des cellules hôtes.
L’étude actuelle étend ces résultats en examinant l’interaction entre SUD et le stimulateur de traduction hôte, Paip-1.
Notre étude fournit de nouvelles perspectives sur ce dernier aspect du SRAS-CoV en démontrant que le domaine SUD-N (Mac2) interagit avec l’appareil de traduction de la cellule hôte via Paip1 et augmente la traduction virale. Cette interaction peut offrir une nouvelle cible antivirale. »
Preuve supplémentaire de l’interaction SUD-N avec Paip1
Les chercheurs ont caractérisé l’interaction entre Paip-1 et la région SUD du SRAS-CoV-2 en créant une structure 3D par cristallographie aux rayons X.
Non seulement le domaine SUD-N dans les coronavirus affecte la traduction des protéines via Paip1, mais les chercheurs ont également découvert que le SRAS-CoV SUD était identique à presque 75% au niveau de la séquence d’acides aminés. Entre les deux virus, le N-terminal partageait environ 16 résidus – nécessaires pour la liaison de Paip1.
Plus précisément, les chercheurs ont confirmé que SUD-N était la région impliquée dans la liaison avec Paip1. La présence de SUD-M, SUD-C et du domaine X est présente dans le virus, mais ils n’ont pas interagi avec Paip1.
Les protéines SUD du SRAS-CoV semblent commencer la traduction des protéines en interagissant avec Paip-1. Ceci a été montré avec une affinité de liaison 4,4 fois plus élevée de PABP à Paip1. SUD co-élue le marqueur de sous-unité ribosomique 40S dans les ribosomes 40S et 80S, ce qui en fait une conformation plus favorable pour la liaison des facteurs d’initiation pour démarrer la synthèse des protéines.
La liaison du SUD à Paip-1 stimule les cellules infectées à produire des protéines virales – mais pas d’hôte. Les chercheurs ont confirmé l’importance de la liaison SUD-N dans la fabrication de copies du virus lorsque les modèles supprimant la région SUD ont montré une réduction de 10 fois de la réplication virale.
Ceci est fait par la capacité du virus à détruire l’ARNm codant pour les protéines de l’hôte via une protéine virale appelée Nsp1. On a trouvé que Nsp1 dégrade l’ARNm de l’hôte et bloque la traduction de l’hôte lorsqu’il est lié aux ribosomes 40S. Cependant, l’ARN viral peut échapper à la dégradation de Nsp1, ce qui ne produit que des protéines virales.
Les chercheurs proposent le modèle suivant:
SUD se lie au ribosome 40S / 80S et améliore l’interaction entre Paip1 et PABP pour stimuler le niveau de traduction général. Ensuite, la protéine virale Nps1 dégrade non seulement spécifiquement les ARNm de l’hôte, mais bloque également la liaison de l’ARNm de l’hôte au ribosome 40S, conduisant à l’inhibition de la synthèse de la protéine de l’hôte.
Implications futures
De nombreux coronavirus – tels que le MERS et le SRAS – ont provoqué des épidémies majeures, partagent le même récepteur ACE2 sur les cellules hôtes et peuvent être trouvés chez les chauves-souris. Le virus SRAS-CoV-2 a été transmis des chauves-souris aux humains, et comme les chauves-souris sont porteuses de nombreux virus, les chercheurs suggèrent que la probabilité d’une autre épidémie de coronavirus de type SRAS est probable.
Comprendre comment cibler et inhiber la réplication et la propagation virales est nécessaire pour contenir les futures zoonoses.
