Une équipe dirigée par des chercheurs de l'UT Southwestern a identifié des circuits cérébraux qui jouent un rôle clé dans les différences comportementales dysfonctionnelles sociales, répétitives et inflexibles qui caractérisent les troubles du spectre autistique (TSA).
Les résultats, publiés en ligne cette semaine dans Neuroscience de la nature, pourrait conduire à de nouvelles thérapies pour ces troubles relativement répandus.
Les Centers for Disease Control and Prevention estiment qu'environ 1 enfant sur 54 aux États-Unis souffre de TSA, un large éventail de troubles neurodéveloppementaux qui seraient causés par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux.
Bien que les chercheurs aient identifié certains gènes et voies clés qui contribuent aux TSA, la biologie sous-jacente de ces troubles reste mal comprise, explique Peter Tsai, MD, Ph.D., professeur adjoint dans les départements de neurologie et de neurothérapie, neurosciences, pédiatrie et psychiatrie à l'UT Southwestern Medical Center et membre du Peter O'Donnell Jr. Brain Institute.
Cependant, Tsai explique, une région cérébrale clé qui a été impliquée dans le dysfonctionnement des TSA est le cervelet, une partie du cerveau postérieur chez les vertébrés qui détient environ les trois quarts de tous les neurones du corps et qui est traditionnellement lié au contrôle moteur.
Des études récentes par Tsai et ses collègues ont démontré que l'inhibition de l'activité dans une région du cervelet connue sous le nom de Rcrus1 peut provoquer des comportements sociaux et répétitifs / inflexibles altérés rappelant les TSA chez la souris.
Leur travail a également révélé que la stimulation de cette zone pouvait sauver les comportements sociaux dans un modèle pertinent pour les TSA mais n'était pas en mesure d'améliorer les comportements répétitifs ou inflexibles.
Ensemble, ces études ont suggéré que des régions supplémentaires du cervelet pourraient également réguler les comportements répétitifs et / ou inflexibles.
De plus, la façon dont ces régions cérébelleuses pourraient réguler ces comportements liés aux TSA restait inconnue.
Pour en savoir plus sur les circuits cérébraux contrôlant ces comportements, Tsai et ses collègues ont travaillé avec des souris génétiquement modifiées pour réduire l'activité des cellules de Purkinje, des cellules spécialisées qui diminuent l'activité des autres régions du cerveau.
Lorsqu'ils ont examiné l'activité du reste du cerveau, ils ont constaté une augmentation de l'activité dans le cortex préfrontal médian (mPFC), une autre région précédemment impliquée dans les TSA.
Des tests comportementaux ont montré que ces animaux présentaient des comportements sociaux et répétitifs / inflexibles caractéristiques rappelant les TSA.
Lorsque les chercheurs ont inhibé l'activité mPFC chez ces animaux, les troubles sociaux et les comportements répétitifs / inflexibles se sont améliorés.
Parce que le cervelet et le mPFC sont à des extrémités opposées du cerveau, Tsai et ses collègues ont utilisé l'imagerie microscopique pour tracer la façon dont ces régions sont liées.
Ils ont trouvé des connexions spécifiquement entre Rcrus1 et le mPFC chez ces animaux, avec une diminution de l'activité de Rcrus1 entraînant une augmentation de l'activité du mPFC.
Une enquête plus approfondie a montré que la connectivité dans cette région n'était pas seulement perturbée chez ces souris.
Il existait également dans environ un tiers des 94 lignées de souris différentes porteuses de mutations liées à l'autisme et dans deux cohortes indépendantes de personnes atteintes de TSA.
Cherchant davantage à mieux déterminer les connexions anatomiques entre ces régions, les chercheurs ont vu que les signaux de Rcrus1 semblent être acheminés vers le mPFC à travers une zone connue sous le nom de noyau latéral; cependant, la modulation de cette région était seulement suffisante pour améliorer les comportements sociaux dans leur modèle génétique de souris tandis que les comportements répétitifs / inflexibles restaient anormaux.
Ainsi, Tsai et ses collègues ont interrogé d'autres régions cérébelleuses et ont constaté que la modulation d'une autre région cérébelleuse impliquée dans les TSA, le vermis postérieur, entraîne une amélioration des comportements répétitifs et inflexibles.
Ils ont ensuite demandé si cette région cérébelleuse cible également le mPFC et ont constaté que le vermis postérieur et le Rcrus1 convergent sur le mPFC à travers une autre région intermédiaire, le thalamus ventromédial.
Chacune de ces régions pourrait jouer un rôle clé dans les futures thérapies potentielles pour les TSA, explique Tsai.
Et parce que leurs expériences pourraient améliorer les comportements sociaux dysfonctionnels et répétitifs / inflexibles même chez les animaux adultes, cela soulève la possibilité que les thérapies qui ciblent ce circuit chez l'homme soient en mesure d'améliorer les dysfonctionnements liés aux TSA, même à l'âge adulte.
Tout comme un électricien peut réparer le câblage d'une maison une fois qu'il a compris le schéma de câblage, ces résultats nous donnent un espoir potentiel d'améliorer l'activité dysfonctionnelle dans les circuits impliqués dans les TSA. «
Peter Tsai, M.D., Ph.D., professeur adjoint, UT Southwestern Medical Center
La source:
Centre médical UT Southwestern
Référence de la revue:
Kelly, E. et al. (2020) Régulation des comportements liés à l'autisme par les circuits corticaux cérébelleux-préfrontal. Neuroscience de la nature. doi.org/10.1038/s41593-020-0665-z.
