Dans un article récemment publié dans la revue Sciences Immunologieles scientifiques ont décrit l’identification et l’évaluation thérapeutique d’un anticorps qui neutralise largement les principales variantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), y compris les variantes alpha, bêta, delta et omicron.
Sommaire
Arrière plan
En réponse à la maladie mortelle à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le SRAS-CoV-2, plusieurs vaccins potentiels, anticorps thérapeutiques et médicaments antiviraux ont été développés, qui ont collectivement contribué à réduire la trajectoire de la pandémie. Cependant, l’émergence continue de nouvelles variantes virales avec une transmissibilité et une forme immunitaire accrues a mis en évidence la nécessité de développer des interventions thérapeutiques et préventives à large spectre capables de neutraliser une grande variété de variantes virales.
La plupart des anticorps thérapeutiques monoclonaux développés au début de la phase pandémique fonctionnent en empêchant l’interaction entre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2), qui est l’étape clé de l’entrée virale dans les cellules hôtes. Ces anticorps ciblent principalement les épitopes du motif de liaison au récepteur (RBM) du domaine de liaison au récepteur de pointe (RBD).
La variante omicron du SRAS-CoV-2 la plus récemment apparue contient plus de 15 mutations dans le pic RBD, ce qui rend la variante hautement résistante aux anticorps monoclonaux ainsi qu’aux anticorps induits par le vaccin. Pour mieux gérer la pandémie, il est vital de développer des anticorps largement neutralisants contre les variants immunitaires évasifs comme l’omicron.
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont décrit l’identification et l’évaluation thérapeutique d’un anticorps monoclonal avec une large efficacité neutralisante contre les variants du SRAS-CoV-2.
Identification de l’anticorps monoclonal anti-SARS-CoV-2
La génération d’anticorps ciblant les pointes a été réalisée en immunisant puis en stimulant les souris avec l’ectodomaine de pointe ou RBD de la souche originale de Wuhan SARS-CoV-2. La technologie de séquençage LIBRA (liaison du récepteur des cellules B à la spécificité de l’antigène par séquençage) a été utilisée pour identifier les cellules B mémoire spécifiques à l’antigène et les récepteurs des cellules B séquencés à cellule unique.
L’ADN codant pour les régions variables des récepteurs de lymphocytes B identifiés a été inséré dans un squelette d’anticorps d’immunoglobuline humaine G1 (IgG1) pour produire des anticorps chimériques. Cela a conduit à la génération de 27 anticorps ciblant RBD et de sept anticorps non ciblant RBD.
Le test de neutralisation du virus dans l’étude a identifié sept anticorps à haute efficacité de neutralisation contre la souche Wuhan du SRAS-CoV-2. Parmi ces anticorps, un (SW186) a montré l’efficacité neutralisante optimale contre un large éventail de variantes du SRAS-CoV-2, notamment alpha, bêta, delta, gamma, lambda et mu.
L’anticorps SW186 identifié a montré une efficacité neutralisante élevée contre le SRAS-CoV-2 de type sauvage et ses variantes à des concentrations nanomolaires. Cependant, l’anticorps a montré une efficacité de neutralisation significativement réduite contre omicron et ses sous-variantes.
Notamment, l’anticorps SW186 a montré une efficacité neutralisante élevée contre le coronavirus 1 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-1), un bétacoronavirus responsable de l’épidémie de SRAS de 2002-2004. Cette découverte indique que l’anticorps SW186 cible un épitope hautement conservé entre le SARS-CoV-1 et le SARS-CoV-2.
Analyse structurale du complexe antigène-anticorps
L’analyse au microscope cryoélectronique du complexe anticorps-antigène a révélé que l’épitope ciblé par l’anticorps SW186 est situé à l’extérieur du RBM du pic RBD. L’épitope comprenait plusieurs acides aminés conservés. Une analyse plus approfondie a révélé que l’anticorps SW186 ne se lie pas à l’interface RBD-ACE2.
L’épitope de l’anticorps SW186 comprenait un site de glycosylation (N343), qui est important pour l’entrée virale dans les cellules hôtes. Ce résidu est hautement conservé entre les coronavirus humains.
Une analyse plus approfondie a révélé que la région déterminant la complémentarité de la chaîne lourde 3 (HCDR3) de l’anticorps SW186 est partiellement insérée dans un sillon mineur RBD et que les interactions sont largement contribuées par le squelette polypeptidique plutôt que par les chaînes latérales du sillon mineur RBD. Cette découverte suggère que les mutations RBD pourraient ne pas affecter de manière significative la liaison de l’anticorps SW186.
Efficacité thérapeutique du SW186
L’efficacité thérapeutique de l’anticorps a été testée en infectant initialement les souris avec une variante alpha, bêta ou delta du SRAS-CoV-2, suivie d’un traitement avec l’anticorps SW186. Les résultats ont révélé que les souris traitées avec des anticorps SW186 ont une charge virale significativement plus faible dans les poumons par rapport aux souris non traitées. De plus, le traitement aux anticorps a protégé les souris contre la perte de poids corporel, les lésions pulmonaires et l’infiltration pulmonaire de médiateurs inflammatoires.
Pour tester l’efficacité de l’anticorps SW186 chez l’homme, un panel d’anticorps humanisés a été généré et testé pour son efficacité neutralisante contre les variants alpha, bêta et delta. Les résultats ont révélé que la plupart de ces anticorps humanisés neutralisent les variants testés avec une efficacité similaire à celle de l’anticorps murin SW186.
Importance de l’étude
L’étude identifie un anticorps monoclonal à large spectre (SW186) qui neutralise efficacement les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV-1. Les scientifiques pensent que l’épitope RBD conservé ciblé par l’anticorps SW186 pourrait être envisagé dans de futures études pour développer de nouveaux anticorps thérapeutiques.
