La sclérose en plaques commence comme une maladie auto-immune où le système immunitaire attaque le cerveau et la moelle épinière, entraînant des poussées de symptômes, appelées rechutes, ainsi qu’une dégénérescence à plus long terme connue sous le nom de progression. Malgré le développement de traitements efficaces pour la maladie auto-immune inflammatoire, aucun ne peut empêcher une invalidité accrue pendant la phase neurodégénérative de la maladie.
La nouvelle étude, qui comprend des chercheurs de Yale et a été publiée dans Nature le 28 juin, est le premier à identifier une variante génétique qui augmente la gravité de la maladie, une avancée qui, selon les auteurs, constitue une étape clé vers la compréhension et éventuellement la lutte contre cette forme progressive de SEP.
Bien que nous ayons identifié des variants génétiques principalement liés au système immunitaire associés au risque de développer une SEP, il s’agit de la première étude à identifier des variants génétiques neuronaux associés aux aspects neurodégénératifs de la maladie. »
Dr David Hafler, professeur de neurologie William S. et Lois Stiles Edgerly et professeur d’immunobiologie à la faculté de médecine de Yale, président du département de neurologie et auteur de l’étude
Le travail est le résultat d’une large collaboration internationale du Consortium international de génétique de la SP (IMSGC), qui se compose de plus de 70 institutions du monde entier. Hafler est co-fondateur de l’IMSGC.
Des études antérieures ont montré que la susceptibilité ou le risque de SP découle en grande partie d’un dysfonctionnement du système immunitaire. Certains de ces dysfonctionnements peuvent être traités, ce qui ralentit la progression de la maladie.
Mais « ces facteurs de risque n’expliquent pas pourquoi, 10 ans après le diagnostic, certains patients atteints de SEP sont en fauteuil roulant tandis que d’autres continuent de courir des marathons », a déclaré Sergio Baranzini, professeur de neurologie à l’Université de Californie à San Francisco et co-auteur principal. de l’étude.
Pour la première partie de la nouvelle étude, les chercheurs ont combiné les données de plus de 12 000 personnes atteintes de SEP pour réaliser une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS), une approche de recherche qui utilise des statistiques pour lier soigneusement les variantes génétiques à des traits particuliers. Dans ce cas, les traits d’intérêt étaient liés à la gravité de la SEP, y compris les années qu’il a fallu à chaque individu pour passer du diagnostic à un certain niveau d’incapacité.
Après avoir passé au crible plus de 7 millions de variantes génétiques, les scientifiques en ont trouvé une qui était associée à une progression plus rapide de la maladie. La variante se situe entre deux gènes sans lien préalable avec la SEP, appelés DYSF et ZNF638.
Ils ont découvert que les patients atteints de SEP avec deux copies de la variante du gène, situées près des deux gènes qui aident à réparer les cellules endommagées et celui qui aide à contrôler l’infection virale, ont connu une progression plus rapide de la maladie. L’emplacement de la variante suggère un mécanisme possible de progression accélérée.
« Hériter de cette variante génétique des deux parents accélère le temps nécessaire pour avoir besoin d’une aide à la marche de près de quatre ans », a déclaré Baranzini.
« Ces gènes sont normalement actifs dans le cerveau et la moelle épinière, plutôt que dans le système immunitaire », a déclaré Adil Harroud, professeur adjoint de neurologie à l’Institut neurologique de Montréal et auteur principal de l’étude. « Nos résultats suggèrent que la résilience et la réparation du système nerveux déterminent le cours de la progression de la SEP et que nous devrions nous concentrer sur ces parties de la biologie humaine pour de meilleures thérapies. »
Les résultats donnent au domaine ses premières pistes significatives pour aborder la composante du système nerveux de la SEP.
Pour confirmer leurs découvertes, les scientifiques ont étudié la génétique de près de 10 000 autres patients atteints de SEP. Encore une fois, ils ont constaté que ceux qui possédaient deux copies de la variante étaient désactivés plus rapidement.
« Cela nous donne une nouvelle opportunité de développer de nouveaux médicaments qui peuvent aider à préserver la santé de tous ceux qui souffrent de SEP », a déclaré Harroud.
Ce travail a été soutenu en partie par le financement de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (qui fait partie des Instituts nationaux de la santé), le programme de financement de la recherche et de l’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne et la Société canadienne de la sclérose en plaques.
Hafler est membre du Yale Cancer Center du Yale Cancer Immunology Research Program.
