Selon une étude publiée aujourd’hui dans eLife, la variation génétique affectant les gènes de développement qui n’étaient pas liés au développement urétral peut contribuer à une affection congénitale qui est la cause la plus fréquente d’insuffisance rénale chez les jeunes hommes.
Cette découverte pourrait aider les scientifiques à mieux comprendre les causes d’une maladie rare appelée valves urétrales postérieures (PUV), qui affecte 1 homme sur 4 000 et entraîne des blocages dans l’urètre et une accumulation d’urine dans la vessie qui peut ensuite endommager les reins. Environ un tiers des personnes atteintes de cette maladie développent une insuffisance rénale avant l’âge de 30 ans. Les personnes touchées subissent souvent une intervention chirurgicale pour éliminer les blocages, mais la plupart continuent d’avoir des problèmes des voies urinaires même après la chirurgie. Par conséquent, de nouvelles connaissances sur la cause de la maladie sont nécessaires pour mieux comprendre comment les voies urinaires se développent dans la santé et la maladie et potentiellement éclairer de nouvelles approches de traitement à l’avenir.
« Le PUV ne suit pas un modèle d’hérédité mendélienne, où chaque parent contribue à l’un des deux allèles possibles pour un trait, et les scientifiques n’ont pas identifié une seule cause génétique », explique l’auteur principal, le Dr Melanie Chan, qui a mené l’étude en tant que chercheur clinique. Fellow au département de médecine rénale de l’UCL, Londres, Royaume-Uni. « Cela suggère que la base génétique de cette condition est plus complexe. »
Pour identifier les causes génétiques, Chan et ses collègues ont analysé les génomes de 132 hommes non apparentés atteints de PUV et de 23 727 individus sans la maladie qui avaient été recrutés pour le projet britannique 100 000 Genomes. Ils comprenaient des personnes d’ascendance génétique diverse, y compris des personnes d’ascendance sud-asiatique, africaine et européenne. Ils ont trouvé deux variantes génétiques associées au risque de PUV. L’un était une variante génétique commune située sur le chromosome 12q24.21 et l’autre était une variante génétique rare sur le chromosome 6p21.1. Ils ont confirmé le lien entre ces deux différences génétiques et la maladie dans un groupe distinct d’individus d’origine européenne qui comprenait 395 hommes atteints de PUV et 4 152 individus sans la maladie.
L’équipe a ensuite cartographié la variation sur 12q24.21 à un gène appelé TBX5, ce qui contribue à activer ou désactiver d’autres gènes. Ils ont également cartographié la variation 6p21.1 sur un gène appelé PTK7, qui joue un rôle essentiel dans le développement cellulaire. Lorsqu’ils ont examiné des cellules d’embryons humains en développement, ils ont découvert que les protéines codées par les gènes sont actives dans les voies urinaires en développement. Cette découverte suggère que des altérations de ces protéines peuvent interférer avec le développement normal de l’urètre.
Enfin, ils ont montré que les changements structurels dans les chromosomes, y compris les sections inversées d’ADN ou d’autres changements qui modifient la régulation de l’expression des gènes, étaient également liés au PUV.
Notre étude est la première à identifier une variation génétique rare et commune fortement associée au PUV, ainsi que des variations structurelles dans les chromosomes qui peuvent contribuer à la maladie. Il fournit de nouvelles informations sur les causes de ce trouble mal compris. »
Dr Melanie Chan, auteur principal
Les auteurs ajoutent que le petit nombre d’individus inclus dans cette analyse génétique réduit sa puissance statistique pour détecter de très rares variations génétiques liées au PUV. De plus, ils disent que d’autres études sont nécessaires pour vérifier exactement comment ces changements génétiques provoquent le PUV.
Mais l’auteur principal, le professeur Daniel Gale, titulaire de la chaire St Peter de néphrologie du département de médecine rénale de l’UCL, affirme que l’étude démontre l’importance d’inclure des personnes aux antécédents génétiques divers dans les études pangénomiques sur les maladies rares. Trop souvent, a-t-il noté, les études génétiques peuvent porter uniquement sur des populations européennes, ce qui les rend moins susceptibles d’identifier des variants génétiques qui pourraient être importants dans d’autres groupes.
« L’augmentation de la diversité dans les études génétiques est à la fois scientifiquement et éthiquement bénéfique », déclare le professeur Gale. « Il augmente la puissance des études pour trouver et vérifier des variantes génétiques rares et permet la détection de variantes génétiques affectant de manière disproportionnée les personnes d’ascendance asiatique, africaine ou non européenne. Il contribue également à garantir que les personnes du monde entier bénéficient de manière plus équitable du traitement. des avancées portées par les découvertes génétiques. »
