Le trouble bipolaire, une affection neuropsychiatrique qui comprend des épisodes maniaques et dépressifs, touche environ 1 % de la population et est fortement influencé par la génétique. Environ la moitié des patients répondent très bien aux sels de lithium en tant que thérapie, et la réactivité au traitement dépend également de la génétique. Les chercheurs ont encore peu d’idées sur la façon dont le lithium agit pour stabiliser l’humeur, mais, comme d’autres antidépresseurs, il stimule la prolifération des cellules progénitrices neurales (NPC) adultes, entraînant peut-être la naissance de nouveaux neurones. Maintenant, une nouvelle étude identifie un gène spécifique qui semble réguler la prolifération des NPC en réponse au lithium.
L’étude, dirigée par Jason Stein, PhD, à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, apparaît dans Psychiatrie biologique, édité par Elsevier.
« Certaines personnes atteintes de trouble bipolaire montrent des réponses thérapeutiques au lithium, tandis que d’autres ne le font pas », a déclaré le Dr Stein. « Des études antérieures ont identifié un nombre limité de variations génétiques contribuant aux résultats cliniques du lithium. Ces études sont extrêmement importantes, mais sont également coûteuses, nécessitent des échantillons de grande taille et n’identifient pas les types de cellules ou les processus biologiques médiant les effets génétiques. Ici, nous avons pris une approche alternative en effectuant une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) dans un système de culture cellulaire provenant de plusieurs donneurs humains, exposés ou non au lithium.
Pour mesurer la prolifération neurale induite par le lithium, les chercheurs ont utilisé une culture cellulaire de PNJ humains obtenus à partir de tissu cérébral fœtal. Certaines cultures ont été exposées au lithium, ce qui a augmenté la prolifération cellulaire, alors que d’autres cultures ne l’ont pas été. Les auteurs ont ensuite effectué des tests GWAS.
Notre approche GWAS basée sur la culture cellulaire a identifié la variation génétique ainsi qu’un gène spécifique qui a influencé la prolifération des progéniteurs neuronaux sensibles au lithium. »
Dr Jason Stein, PhD, Université de Caroline du Nord à Chapel Hill
John Krystal, MD, rédacteur en chef de Psychiatrie biologiquea déclaré à propos de l’étude, « L’efficacité du lithium reste l’un des grands mystères de la psychiatrie. Issu d’une découverte accidentelle, il reste un médicament miracle pour de nombreux patients. Cette étude identifie les mécanismes sous-jacents à la capacité du lithium à stimuler la prolifération des progéniteurs neuronaux En particulier, ils impliquent le chromosome 3p21.1 et le gène guanine nucleotide-binding protein-like 3 (GNL3) dans cet effet. GNL3 a déjà été impliqué dans la régulation du cycle cellulaire et la différenciation cellulaire.
GNL3 a également été impliqué dans le risque de trouble bipolaire, de schizophrénie et de variations interindividuelles de l’intelligence, ce qui suggère que le gène joue un rôle important dans la fonction cérébrale.
En utilisant la technologie CRISPR, les chercheurs ont ensuite augmenté l’expression de GNL3 dans les cultures, ce qui à son tour a augmenté la prolifération neuronale en réponse au lithium. Inversement, la diminution de l’expression de GNL3 diminution de la prolifération induite par le lithium.
« Bien que d’autres expériences soient nécessaires pour déterminer si ces résultats ont un potentiel clinique, cette étude ouvre une nouvelle approche d’identification des effets pharmacogénomiques dans les systèmes de culture cellulaire », a ajouté le Dr Stein.
