La schizophrénie est une maladie complexe aux présentations variables, et la nature diversifiée de ce trouble de santé mentale a rendu particulièrement difficile la compréhension des mécanismes à l’origine de la maladie et, par la suite, le développement de traitements efficaces. Dans une nouvelle étude, publiée le 23 mai, Science, une équipe dirigée par des chercheurs de l'hôpital McLean a utilisé des analyses génétiques et cellulaires complètes pour jeter un nouvel éclairage sur les mécanismes moléculaires complexes sous-jacents à la schizophrénie. Leurs nouveaux travaux fournissent une carte de la manière dont les gènes connus pour augmenter le risque de schizophrénie affectent des cellules spécifiques du cerveau.
Nous avons découvert quels types de cellules expriment différemment les gènes associés au risque de schizophrénie, quelles fonctions biologiques sont affectées au sein de ces cellules et quels facteurs de transcription sont importants pour ces changements. Cette compréhension permettra aux futurs traitements d'être adaptés à des gènes et des types de cellules spécifiques, ainsi qu'à des individus atteints de schizophrénie.
W. Brad Ruzicka MD, PhD, auteur principal et co-correspondant, directeur du laboratoire d'épigénomique en psychopathologie humaine à l'hôpital McLean
La schizophrénie touche environ 24 millions de personnes, soit 1 personne sur 300, dans le monde, selon l'Organisation mondiale de la santé.
Pour la nouvelle étude, une équipe multicentrique de chercheurs a mené une analyse unicellulaire complète des changements transcriptomiques dans le cortex préfrontal humain, en examinant les tissus cérébraux post-mortem de 140 individus répartis dans deux cohortes indépendantes. Leurs analyses comprenaient plus de 468 000 cellules.
Ils ont découvert des informations sans précédent sur les bases cellulaires de la schizophrénie, reliant les facteurs de risque génétiques à des populations neuronales spécifiques. Plus précisément, les chercheurs ont découvert que les neurones excitateurs sont apparus comme le groupe cellulaire le plus touché, avec des changements transcriptionnels impliquant le développement neurologique et les voies liées aux synapses. De plus, ils ont découvert que les facteurs de risque génétiques connus de la schizophrénie convergent vers des altérations dans des populations neuronales spécifiques, mettant en évidence l'interaction entre les variantes génomiques rares et communes. Grâce à l'analyse transcriptomique, deux sous-populations distinctes d'individus atteints de schizophrénie ont été identifiées, marquées par l'expression d'états cellulaires neuronaux excitateurs et inhibiteurs spécifiques.
La nouvelle étude suggère des liens potentiels entre la pathologie de la schizophrénie et des processus tels que le développement neurologique, la signalisation synaptique et la régulation transcriptionnelle, impliquant des régulateurs transcriptionnels clés associés à la fois à la schizophrénie et aux troubles neurodéveloppementaux.
Les auteurs de l'étude prévoient que les informations tirées de cette recherche pourraient ouvrir la voie à des interventions ciblées et à des traitements personnalisés pour la schizophrénie, améliorant potentiellement les résultats cliniques pour les personnes touchées par ce trouble débilitant et souvent invalidant.
L'équipe de recherche travaille maintenant à élargir ces résultats en étudiant d'autres régions du cerveau et l'impact moléculaire d'autres maladies psychiatriques telles que le trouble bipolaire. Ils étudient également une autre dimension de complexité dans ce système en étudiant l’expression des isoformes de gènes impliqués et la manière dont ces changements d’expression génique spécifiques au type de cellule conduisent à des changements fonctionnels et potentiellement médicamenteux dans l’espace protéique.
« Ce travail fait progresser la compréhension de la physiopathologie de la schizophrénie de manière plus détaillée à la fois dans le paysage complexe des cellules du cerveau et dans les diverses expériences des personnes atteintes de cette maladie », a déclaré Ruzicka, qui est également directeur médical associé du Harvard Brain Tissue Resource Center à McLean. , et professeur adjoint de psychiatrie à la Harvard Medical School. « Notre compréhension mécanistique accrue de la schizophrénie ouvre la voie à de futures recherches visant à démêler les fondements génétiques et environnementaux de cette maladie complexe afin que nous puissions fournir de meilleurs soins à nos patients. »
