Le principal obstacle à la guérison des infections par le virus de l’immunodéficience humaine et simienne (VIH/VIS) est le réservoir de provirus, qui sont solidement incorporés dans les génomes des cellules T CD4+ hôtes. En conséquence, ces virus persistent après la thérapie antirétrovirale (ART) et provoquent des rebonds du virus à l’arrêt de l’ART dans la plupart des cas.
Bien que des études antérieures aient montré que la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (alloHSCT) provenant de donneurs dépourvus du récepteur de chimiokine CC 5
(CCR5Δ32/Δ32) peut guérir le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), son mécanisme n’a pas été clairement démontré. Une étude récente dans la revue Immunité ont utilisé un modèle de primate non humain pour mieux comprendre le mécanisme sous-jacent derrière la thérapie. L’immunité allogénique s’est avérée être le principal moteur de l’élimination du virus après alloHSCT.
Étude : L’immunité allogénique élimine le virus latent à la suite d’une greffe de cellules souches allogéniques chez des macaques infectés par le SIV et dont l’ART a été supprimé. Crédit d’image : Biomédical/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Il existe quatre cas publiés de guérison du VIH, appelés patients de Berlin, Düsseldorf, Londres et New York. Tous ces patients ont été guéris par alloHSCT de CCR5 Δ32/Δ32 donateurs. Étant donné que ce traitement ne convient pas à beaucoup, il est impératif de comprendre le mécanisme sous-jacent derrière le succès de ce traitement. Cette compréhension pourrait avoir une profonde implication pour des millions de personnes vivant avec le VIH (PVVIH).
Il existe trois hypothèses pour les mécanismes derrière la guérison du VIH médiée par l’alloHSCT. La première hypothèse, liée au conditionnement immunitaire pré-greffe, pourrait éliminer le réservoir viral. Le second est associé à l’immunité allogénique médiée par les cellules du donneur pour éliminer les cellules infectées de manière latente, et le troisième est reconstitué
CCR5Δ32/Δ32 système immunitaire, qui pourrait être résistant aux événements de rebond du VIH.
Il convient de noter que les patients de Dusseldorf et de Londres ont reçu un régime de conditionnement à intensité réduite (RIC) avant l’alloHSCT. Cela montre qu’un conditionnement myéloablatif similaire à celui administré au patient de Berlin n’est pas essentiel pour la guérison du VIH par greffe. Cependant, une GCSH autologue chez des singes et des PVVIH infectés par le SIV/SHIV a indiqué que le conditionnement myéloablatif sans complémenter l’immunité allogénique a un impact marginal sur le réservoir viral. Cette étude révèle que l’immunité allogénique et le déficit en CCR5 sont des facteurs déterminants pour la guérison du VIH après alloHSCT.
Plusieurs défis inhérents sont associés aux études sur le VIH en milieu clinique, tels que divers régimes de TAR et de transplantation, un faible nombre de cas, une disponibilité limitée de tissus et de sang, des antécédents d’infection variés et la taille du réservoir, et la nécessité d’une interruption à long terme du TAR pour valider la guérison . Bon nombre de ces limitations pourraient être surmontées par un modèle préclinique d’alloHSCT, qui fournirait de meilleures informations sur les processus immunologiques qui éliminent le VIH latent.
À propos de l’étude
Comme indiqué précédemment, actuellement, CCR5Δ32/Δ32 alloHSCT est le seul traitement qui a réussi à guérir le VIH en éliminant les réservoirs de virus. Les scientifiques font face à de nombreux obstacles lors de l’analyse du mécanisme sous-jacent de ce traitement. Compte tenu de ces limitations, un modèle de primate non humain cliniquement pertinent d’alloHSCT entièrement compatible avec le CMH a été développé sur la base de macaques cynomolgus mauriciens (MCM) sensibles à l’infection par le VIH. Ici, à une intensité réduite, l’alloHSCT CCR5wt/wt a été soumise à des MCM, infectée par le SIVmac239 pathogène et sous suppression à long terme de l’ART.
Résultats de l’étude
Quatre MCM receveurs d’alloHSCT ont été suivis au moins toutes les 2 semaines pendant quatre ans. Cette étude comprenait des biopsies longitudinales de la rate et des ganglions lymphatiques mésentériques qui ne sont pas facilement étudiés chez l’homme. Les résultats de cette étude ont indiqué que l’immunité allogénique est le principal moteur de la clairance du réservoir. La clairance virale commence à partir du sang périphérique, suivi des ganglions lymphatiques périphériques, et enfin, dans les ganglions lymphatiques mésentériques drainant le tractus gastro-intestinal. Ce mécanisme facilite les effets du greffon contre le réservoir (GVR) dans l’infection par le VIH, ce qui ressemble à l’effet du greffon contre la leucémie (GVL) dans le cancer.
Une diminution d’environ 1000 fois du réservoir de SIV a été observée chez les quatre receveurs alloHSCT. Bien que la fonction exacte du CCR5Δ32/Δ32 système immunitaire du donneur dans la guérison du VIH par alloHSCT reste inconnue, l’étude actuelle a indiqué qu’un mécanisme de protection est associé à une déficience en CCR5 au début de la prise de greffe. Par exemple, un manque de CCR5 protège les cellules T CD4 + du donneur contre l’infection par la propagation virale de cellule à cellule. Le système immunitaire du donneur de greffe favorise l’immunité allogénique et élimine les lymphocytes T CD4+ infectés du receveur.
Limites
L’étude actuelle a quelques limitations, y compris le fait que les régimes de RIC qui ont été adoptés dans cette étude étaient distincts des régimes cliniques. Cela est dû aux différences d’efficacité des médicaments entre les humains et les macaques. Cependant, chaque constituant du régime de conditionnement utilisé imite les approches cliniques. Une autre limite de cette étude est liée à sa petite taille de cohorte de MCM alloHSCT-récipiendaire. L’initiation du TAR 9 à 15 jours après l’infection est une autre mise en garde car, dans la plupart des cas, les PVVIH ne commencent pas le TAR aussi tôt.
conclusion
L’étude actuelle a fourni la preuve que l’immunité allogénique est le mécanisme clé derrière l’élimination du réservoir viral latent après alloHSCT. Les auteurs ont proposé une nouvelle stratégie qui pourrait être largement appliquée à l’ensemble des PVVIH pour guérir le VIH, qui est liée à une augmentation adéquate de la GVR chez les PVVIH subissant une alloHSCT et favorisant l’immunité allogénique. Une caractérisation approfondie des lymphocytes T alloréactifs provenant d’individus transplantés permettrait de découvrir de nouvelles thérapies à base de lymphocytes T pour la guérison du VIH.
