La croissance rapide du cancer du foie entraîne une vulnérabilité dans ses processus de production d’énergie et de construction cellulaire qui peuvent être puissamment exploités avec une nouvelle stratégie de traitement combiné, selon une étude de chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie.
Dans l’étude, publiée le 2 août dans Métabolisme cellulaire, les chercheurs ont découvert que le principal type de cancer primitif du foie, le carcinome hépatocellulaire (CHC), modifie son métabolisme d’une manière qui le rend vulnérable aux perturbations de l’approvisionnement d’une molécule clé, l’arginine. Cette vulnérabilité à l’arginine, ont-ils découvert, est présente dans tous les cancers du CHC, quelles que soient les mutations génétiques spécifiques qui les ont provoquées.
Les chercheurs ont montré dans des tests précliniques qu’affamer les tumeurs HCC d’arginine, et également bloquer la réponse favorisant la survie qui en résulte, laisse les tumeurs HCC dans un état de non-croissance, « sénescent » – ; dans lequel elles peuvent être tuées avec une nouvelle classe de médicaments ciblant les cellules sénescentes.
« Essentiellement, nous avons identifié une propriété métabolique de la plupart des cancers du foie qui offre la possibilité de traiter efficacement ces cancers, en utilisant des médicaments déjà approuvés ou en développement. » a déclaré l’auteur principal de l’étude, Celeste Simon PhD, Arthur H. Rubenstein, professeur MBBCh au département de biologie cellulaire et du développement et directeur scientifique de l’Institut de recherche sur le cancer de la famille Abramson à Penn Medicine.
Le CHC est la forme la plus courante de cancer du foie chez l’adulte. Selon l’Institut national du cancer, il représente environ 80 % des tumeurs primitives du foie – des tumeurs qui prennent naissance dans le foie au lieu de s’y propager à partir d’autres organes. Le CHC survient chez environ 29 000 Américains chaque année, près d’un million sont détectés dans le monde et on pense qu’il est causé par une inflammation chronique du foie due aux virus de l’hépatite, à l’alcoolisme et à l’obésité. La maladie est rarement guérie, car elle a tendance à être diagnostiquée seulement après avoir dépassé la possibilité d’une ablation chirurgicale. De plus, les greffes de foie, qui peuvent guérir une maladie bénigne, ne sont souvent pas disponibles pour les patients atteints de CHC avancé. Les traitements médicamenteux du CHC sont limités et n’aboutissent presque jamais à des guérisons. Il existe donc un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques.
L’approche adoptée par Simon et son équipe ; cibler le métabolisme tumoral ; est une approche que les chercheurs sur le cancer explorent de plus en plus ces dernières années. Les cellules cancéreuses trouvent généralement des moyens de modifier leurs processus de production d’énergie et de construction de molécules pour s’adapter à leur croissance rapide. Ces modifications créent des vulnérabilités pour les cellules cancéreuses qui peuvent se retrouver dans tous ou presque tous les cas d’un type de cancer donné. Le défi a été d’identifier ces susceptibilités dans différents cancers et de développer des stratégies viables pour les cibler de manière à éviter les redondances métaboliques et la plasticité.
Dans la nouvelle étude, l’équipe de Simon a d’abord établi à partir des bases de données existantes sur l’activité des gènes des cellules cancéreuses et à partir de tests sur des échantillons de tumeurs de patients et des lignées de cellules cancéreuses, que pratiquement tous les CHC accélèrent leur métabolisme en supprimant un processus biochimique appelé cycle de l’urée. Le cycle de l’urée produit normalement, entre autres, un acide aminé appelé arginine, qui est un élément constitutif des protéines et a de nombreuses autres fonctions importantes. Les chercheurs ont montré que les cellules HCC compensent leur perte de production interne d’arginine dans le cycle de l’urée en important de l’arginine de leur environnement, principalement via une protéine de transport appelée SLC7A1.
Les chercheurs ont essayé de bloquer l’activité de SLC7A1 dans les cellules HCC pour les priver d’arginine. Cela n’a cependant pas tué les cellules HCC. Au lieu de cela, la privation d’arginine a déclenché une réponse au stress qui a jeté les cellules dans un mode de croissance lente et dormant, à partir duquel elles pourraient récupérer si l’arginine redevenait disponible. Les chercheurs ont ensuite essayé de bloquer également la réponse au stress et ont découvert que les cellules HCC étaient désormais contraintes à un état de non-croissance plus profond et plus difficile à inverser appelé sénescence.
L’état de sénescence est celui dans lequel de nombreuses cellules tombent au cours du vieillissement normal. Des médicaments dits sénolytiques pour tuer ces cellules sont développés par des sociétés pharmaceutiques, car l’élimination des cellules sénescentes s’est avérée avoir un effet rajeunissant sur des modèles animaux de vieillissement. L’équipe de Simon a utilisé l’un de ces composés sénolytiques expérimentaux, ABT-263, et a découvert qu’il tuait les cellules sénescentes du CHC et provoquait une très forte régression tumorale dans des modèles animaux de CHC.
Les résultats indiquent ainsi la possibilité d’un traitement combiné en trois parties ; pour affamer les tumeurs HCC d’arginine, pour bloquer la réponse au stress qui s’ensuit et induire la sénescence, et, enfin, pour tuer les cellules HCC sénescentes résultantes et arrêter la croissance tumorale. Simon a déclaré qu’il est possible que ces trois effets puissent être obtenus avec des médicaments déjà utilisés ou à l’étude pour d’autres applications.
En théorie, ce type de traitement combiné, s’il est mis en œuvre correctement, rendrait également de nombreux patients plus réactifs à d’autres traitements tels que les immunothérapies. »
Céleste Simon, Auteur principal de l’étude et professeur Arthur H. Rubenstein, Département de biologie cellulaire et du développement, École de médecine de l’Université de Pennsylvanie
La recherche a été financée par le National Cancer Institute (T32 CA09140, P01 CA104838, R35 CA197602) et par la Belgian American Educational Foundation.
