Une étude novatrice a jeté un nouvel éclairage sur la façon dont un groupe de nouveaux troubles à base d'organelles affecte les cellules.
L'étude dirigée par le professeur Michael Schrader de l'Université d'Exeter, et mettant en vedette une équipe internationale et multidisciplinaire de scientifiques, a exploré les altérations des peroxysomes et leur contribution à la maladie.
Les organelles sont les unités fonctionnelles d'une cellule. Ils remplissent des fonctions spécialisées et des défauts dans leurs enzymes remplissant ces fonctions peuvent entraîner des troubles métaboliques.
Cependant, les organites ne sont pas seulement des usines cellulaires dans une chaîne de production, mais sont également très dynamiques. Ils sont capables de se déplacer dans la cellule pour interagir et coopérer avec d'autres organites et se multiplier en augmentant de taille puis en se divisant pour adapter leur nombre et leurs fonctions aux besoins cellulaires.
Récemment, les scientifiques ont identifié un nouveau groupe de troubles, caractérisé par des défauts dans la dynamique des membranes et la division des organites plutôt que par une perte des fonctions métaboliques.
Ces troubles sont causés par des mutations dans les gènes codant pour les mécanismes de division des organites, tels que le facteur de fission mitochondrial (MFF) – un élément clé du mécanisme de division de deux organites, les mitochondries et les peroxysomes.
Le MFF fonctionne comme une protéine adaptatrice pour recruter une enzyme mécanochimique, la protéine 1 liée à la dynamine (DRP1), aux mitochondries et aux peroxysomes. Cette enzyme peut resserrer et diviser les membranes et est essentielle à la fission membranaire et à la multiplication des organites.
Des défauts dans le MFF ou le DRP1 bloquent la division des mitochondries et des peroxysomes et entraînent des organites très allongés incapables de se diviser. Les patients présentant un déficit en MFF présentent des anomalies développementales et neurologiques.
La majorité des études sur la carence en MFF ont porté sur la dysfonction mitochondriale, mais la contribution des altérations peroxysomales à la physiopathologie est largement inconnue.
Une équipe internationale et multidisciplinaire de scientifiques, dirigée par le professeur Michael Schrader de l'Université d'Exeter, a maintenant mis en lumière les altérations des peroxysomes et leur contribution à la maladie.
Les peroxysomes remplissent des fonctions protectrices importantes dans la cellule et sont vitaux pour la santé; ils contribuent au métabolisme lipidique cellulaire et à l'équilibre redox, ce qui les relie au contrôle de la régulation énergétique, du vieillissement cellulaire et des troubles liés à l'âge. Ils coopèrent également avec les mitochondries dans la lutte contre les virus et la défense antivirale. La perte de la fonction peroxysome conduit à de graves défauts de développement et neurologiques tels que ceux observés en cas de déficit en MFF.
Dans cette étude, nous montrons que la carence en MFF a un impact sur la maturation des peroxysomes. La perte de la fonction MFF entraîne une modification de la distribution des protéines peroxysomales et provoque l'accumulation de structures membranaires pré-peroxysomales extrêmement longues à l'intérieur de la cellule, ce qui a réduit la compétence d'importation pour les enzymes peroxysomales. «
Professeur Michael Schrader, Université d'Exeter
« Nous montrons que les peroxysomes dans les cellules déficientes en MFF présentent des altérations de l'état redox peroxysomal et du pH intra-peroxysomal.
« Des études antérieures ont montré que les peroxysomes dans la déficience en MFF sont largement fonctionnels, ce qui conduit à l'hypothèse générale que les défauts de la dynamique et de la division peroxysomales ne se traduisent que par des peroxysomes allongés, qui sont autrement inchangés. Nous avons maintenant révélé dans les cellules déficientes en MFF que cela n'est pas le cas.
« Fait intéressant, nous avons observé que les peroxysomes hautement allongés dans les cellules déficientes en MFF ne sont pas entièrement statiques; leur dynamique peut être modulée, par exemple par l'induction d'une dégradation des organites.
« Ces expériences nous ont fourni de nouvelles perspectives sur la physiopathologie de la carence en MFF et des troubles associés avec altération de la plasticité des peroxysomes.
« Dans les troubles peroxysomaux, nous voyons souvent des nombres altérés, des formes différentes ou même des distributions différentes de peroxysomes dans les cellules des patients. Nous avons également développé une approche de modélisation mathématique pour aider à comprendre cela.
« Comprendre pourquoi cela se produit et comment moduler le nombre ou la distribution des peroxysomes peut offrir de nouvelles possibilités pour améliorer les performances des cellules chez ces patients. »
« Cela pourrait également être pertinent pour des conditions liées à l'âge comme la démence, la surdité et la cécité, car la dynamique peroxysomale est connue pour avoir des fonctions protectrices importantes au sein des cellules sensorielles. »
L'équipe de recherche internationale a combiné la biologie des cellules humaines (professeur Michael Schrader), le diagnostic clinique (Dr Sacha Ferdinandusse, Amsterdam University Medical Center, NL; professeur Peter Freisinger, Département de pédiatrie, Reutlingen, GER), la biologie redox (professeur Marc Fransen, Université de Leuven, BE), la neurobiologie (Dr Markus Islinger, Université de Heidelberg, GER) et la modélisation mathématique (Dr David Richards, Center for Biomedical Modeling and Analysis, LSI, Exeter, Royaume-Uni) pour mieux comprendre les processus physiques perturbés dans le MFF- cellules déficientes.
Les personnes atteintes de troubles peroxysomaux graves, également connus sous le nom de troubles du spectre Zellweger, meurent souvent en tant qu'enfants ou jeunes adultes, et l'équipe coopère avec un organisme de bienfaisance appelé Zellweger UK pour sensibiliser et soutenir les familles et les malades.
La source:
Référence de la revue:
Passmore, J.B., et al. (2020) Le facteur de fission mitochondrial (MFF) est un régulateur critique de la maturation des peroxysomes. Biochimica et Biophysica Acta – Recherche sur les cellules moléculaires. doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118709.
