La maladie d’Alzheimer, la forme la plus courante de démence, n’a actuellement aucun remède ou traitement efficace, en partie en raison de lacunes dans notre compréhension de la façon dont le trouble neurodégénératif progressif se produit dans le cerveau.
L’étude a exploré comment une protéine appelée tau, essentielle à la maladie d’Alzheimer, passe d’un état normal à un état pathologique. Crédit d’image : Université Flinders
Maintenant, une étude de l’Université Flinders a montré comment une protéine appelée tau, un facteur critique dans le développement de la maladie d’Alzheimer, passe d’un état normal à un état pathologique – et démontre comment cette découverte pourrait fournir une cible thérapeutique.
Publié dans la revue Avancées scientifiquesles découvertes de l’équipe donnent l’espoir d’empêcher le processus de transformation de tau de se produire, maintenant ainsi tau dans un état sain et évitant les effets toxiques sur les cellules cérébrales.
Aux côtés d’un petit peptide appelé bêta-amyloïde, la protéine tau est un facteur central de la maladie d’Alzheimer. Tau est nécessaire pour les effets toxiques sur les cellules cérébrales qui entraînent ensuite une altération de la fonction de mémoire »,
Dr Arne Ittner, auteur principal de l’étude et chercheur principal en neurosciences, Flinders Health and Medical Research Institute
Au cours du développement de la maladie d’Alzheimer, la protéine tau s’accumule dans des dépôts à l’intérieur des cellules cérébrales. Au cours de ce processus, le tau est fortement modifié, avec divers dépôts constitués de tau portant de multiples petits changements à de nombreuses positions différentes au sein de la molécule de tau.
Bien que de tels changements de tau soient connus des neuropathologistes depuis des décennies, on ne sait toujours pas comment tau arrive à ce stade multi-modifié. La nouvelle étude a résolu une partie de ce mystère et fournit un nouveau mécanisme pour expliquer comment le tau est progressivement modifié.
L’étude visait à déterminer si un changement à un endroit spécifique de tau faciliterait la modification d’un autre endroit. L’équipe s’est concentrée sur la relation entre tau et les protéines kinases, qui sont des enzymes qui introduisent des changements dans tau.
« Habituellement, les protéines kinases ciblent des points spécifiques, appelés sites de phosphorylation, dans tau et d’autres protéines, et introduisent des changements uniquement à ces points spécifiques », explique l’auteur principal de l’étude, le Dr Kristie Stefanoska, chercheur en démence à l’Université Flinders.
« Cependant, nous soupçonnions que certaines de ces enzymes sont capables de cibler plusieurs endroits dans tau et le feraient encore plus efficacement si tau était déjà modifié à un endroit pour commencer. »
Les chercheurs ont mené une vaste expérience qui comprenait jusqu’à 20 changements différents dans tau et 12 enzymes, en se concentrant sur le type de changement le plus abondant observé dans tau dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Bien que l’étude ait découvert qu’un changement de tau facilite l’introduction d’un autre changement, elle a également pu identifier des «sites maîtres» en tau, étant des points spécifiques qui régissent les modifications ultérieures sur la plupart des autres sites.
En modifiant ces sites maîtres, nous avons pu entraîner des modifications à plusieurs autres endroits dans tau, conduisant à un état similaire observé dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer »,
Dr Arne Ittner
La prochaine étape pour l’équipe était de voir si les sites maîtres pouvaient être ciblés pour réduire les propriétés toxiques du tau dans la maladie d’Alzheimer, dans le but d’améliorer la fonction de mémoire.
L’étude actuelle a utilisé des souris qui ont à la fois de l’amyloïde et de la protéine tau et qui ont développé des symptômes de type Alzheimer, y compris des déficits de mémoire. Les chercheurs ont découvert que les souris ne développaient pas de déficits de mémoire lorsqu’elles avaient une version de tau dépourvue de l’un des sites maîtres identifiés, par rapport aux souris qui avaient la version habituelle de tau.
L’équipe va maintenant étudier comment ses découvertes peuvent être traduites en un traitement.
Nous avons montré que ce nouveau concept a un potentiel thérapeutique, mais des travaux futurs sont nécessaires pour comprendre le rôle de ces sites maîtres dans la santé et la maladie »,
Dr Stefanoska
« La modification de Tau dans la maladie d’Alzheimer est un processus compliqué. La nôtre est la première étude à lier un changement initial de tau à une modification multisite le long de la protéine entière.
Les auteurs affirment que le nouveau mécanisme et les sites principaux en son centre pourraient s’appliquer à une gamme de troubles neurologiques dans lesquels tau est impliqué, y compris la maladie de Parkinson, les lésions cérébrales chroniques induites par une commotion cérébrale et les accidents vasculaires cérébraux.
« Ralentir les changements au niveau des sites maîtres de tau dans ces maladies peut freiner la toxicité de tau et la démence », déclare le Dr Ittner.
« Ce nouveau mécanisme nous aide à comprendre pourquoi il y a une importante modification de tau dans la maladie d’Alzheimer en premier lieu. Cela aidera les chercheurs et les cliniciens à concevoir des moyens pour un diagnostic meilleur et plus précoce.
Le papier – Maladie d’Alzheimer : l’ablation d’un site maître unique abolit l’hyperphosphorylation de tau par Kristie Stefanoska, Mehul Gajwani, Amanda RP Tan, Holly I. Ahel, Prita Riana Asih, Alexander Volkerling, Anne Poljak et Arne Ittner – est publié dans Avancées scientifiques. DOI : 10.1126/sciadv.abl8809 (le lien sera mis en ligne lorsque l’embargo sera levé).
