Des estimations récentes indiquent une prévalence du trouble du spectre autistique (TSA) aux États-Unis de 1 enfant sur 59 avec une prédominance masculine bien établie de 4: 1.
Les coûts individuels des soins sont estimés à environ 2,4 millions de dollars, ce qui représente un fardeau sociétal qui devrait dépasser 400 milliards de dollars d'ici 2025. À l'heure actuelle, il n'existe aucun médicament approuvé par la FDA qui améliore les principaux symptômes des TSA.
Les neuroscientifiques du laboratoire de Randy D. Blakely, Ph.D., professeur de sciences biomédicales au Schmidt College of Medicine de la Florida Atlantic University et directeur exécutif du FAU Brain Institute, se concentrent sur la sérotonine, une molécule de régulation de l'humeur dans le cerveau qui régule de nombreuses synapses cérébrales -; les espaces entre les cellules nerveuses où les signaux sont envoyés et reçus.
L'apport de sérotonine est étroitement régulé par une protéine appelée le transporteur de la sérotonine (SERT), qui élimine la sérotonine des synapses pour limiter son action. Des changements dans l'activité du transporteur peuvent avoir un impact significatif sur la capacité de la sérotonine à agir dans le cerveau.
Les changements dans la signalisation par le neurotransmetteur sérotonine sont liés à l'autisme depuis plus de 50 ans, remontant aux découvertes de taux élevés de sérotonine dans le sang de certaines personnes atteintes de la maladie, une caractéristique appelée hypersérotonémie.
Depuis ce temps, de nombreux changements rares dans le code génétique ayant un impact sur le SERT ont été observés. Des études récentes sur des souris exprimant le plus commun de ces variantes génétiques, appelées SERT Ala56, induisent des changements de comportement chez les animaux que les scientifiques associent à des altérations chez les personnes atteintes d'autisme – comportement répétitif, communication altérée et interactions sociales atypiques, ainsi qu'une hypersérotonémie.
Bien que les effets de la mutation SERT Ala56 soient parallèles à d'autres mutations du gène SERT, aucune de ces mutations n'est suffisamment courante pour expliquer le nombre d'individus autistes manifestant une hypersérotonémie.
Blakely et ses collaborateurs ont publié une étude dans la revue Frontières en neurosciences moléculaires, qui offre maintenant une explication possible à ce puzzle.
Nous savons depuis un certain temps que l'activité et la régulation de la protéine SERT dépendent de manière critique d'un certain nombre d'autres protéines qui indiquent à la protéine où se situer sur les cellules nerveuses et comment agir. «
Randy D. Blakely, Ph.D., auteur principal de l'étude et professeur de sciences biomédicales, Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University
Il s'avère que la mutation SERT Ala56 modifie la structure du transporteur de manière à empêcher ces protéines partenaires d'interagir avec le transporteur, une protéine que le laboratoire de Blakely a identifiée il y a trente ans.
L'année dernière, l'ancienne étudiante diplômée de Blakely, Meagan Quinlan, Ph.D., premier auteur et chercheur postdoctoral à l'Université de Washington, a démontré que la mutation SERT Ala56 avait un impact sur la structure de la protéine SERT dans les cellules en culture, stimulant ainsi le transporteur dans un état d’activité anormalement élevée.
« Nous pensons que cet état de haute activité entraîne l'élimination d'une trop grande quantité de sérotonine des sites du cerveau où la sérotonine est nécessaire, à la fois pendant le développement et chez les adultes », a déclaré Quinlan. « Je soupçonne que les changements structurels que nous avons observés reflètent probablement des changements dans la capacité de régulation des protéines associées au SERT à maintenir l'inactivation de la sérotonine à des niveaux normaux. »
Pour tester ce concept, Quinlan a purifié le transporteur mutant du cerveau de souris exprimant SERT Ala56, ainsi que de souris normales, puis a déterminé si les protéines normalement liées à SERT étaient toujours attachées.
« Nous avons constaté que seules quelques protéines semblaient interagir avec SERT Ala56 plus qu'elles ne le devraient. En revanche, de nombreuses autres protéines ne semblaient plus attachées au transporteur, y compris certaines protéines dont nous savions déjà qu'elles étaient des régulateurs SERT et d'autres qui ont été liées. ASD », a déclaré Quinlan.
Blakely était en fait assez surpris des résultats. « Il est assez étonnant que l'un des plus petits changements que vous puissiez apporter au SERT puisse modifier ses interactions avec les partenaires », a déclaré Blakely.
Selon Blakely, d'autres travaux pourraient révéler des liens plus étendus entre SERT et d'autres gènes connus pour s'associer à l'autisme, élargissant ainsi l'impact du SERT Ala56 à d'autres systèmes de neurotransmetteurs.
«Suivre l'odeur de la sérotonine pourrait bien nous conduire à des molécules et des médicaments dont nous n'avions aucune idée il y a à peine quelques années», a déclaré Blakely.
L'équipe de Blakely a récemment rapporté une nouvelle petite molécule qui peut atténuer l'activité SERT et normaliser les comportements chez la souris SERT Ala56, une molécule qui, espère-t-il, pourrait conduire à une nouvelle thérapeutique.
« Un objectif pour aller de l'avant avec ce médicament est de voir s'il peut inverser les changements dans les associations de protéines SERT Ala56, liant les changements moléculaires que nous voyons avec le mutant à la façon dont le médicament peut fonctionner », a déclaré Blakely.
Le TSA est un trouble du développement grave avec une prévalence accrue qui nuit à la capacité de communiquer et d'interagir et affecte le système nerveux. La gamme et la gravité des symptômes peuvent varier considérablement et les symptômes courants peuvent inclure des difficultés de communication et d'interactions sociales, des intérêts obsessionnels et des comportements répétitifs. Aucun médicament actuel ne traite les principales caractéristiques des TSA.
La source:
Université Florida Atlantic
Référence du journal:
Quinlan, M. A., et al. (2020) Ex vivo Analyse protéomique quantitative de l'interactome du transporteur de la sérotonine: impact sur le réseau de la variante de codage SERT Ala56. Frontiers in Molecular Neuroscience. est ce que je.
