Une mutation génétique liée à la maladie d’Alzheimer modifie une voie de signalisation dans certaines cellules immunitaires des personnes atteintes de la maladie, selon une nouvelle étude menée par des scientifiques de Weill Cornell Medicine. L’équipe a également découvert que le blocage de la voie – avec un médicament actuellement testé dans des essais cliniques sur le cancer – protège contre de nombreuses caractéristiques de la maladie dans un modèle préclinique. Les résultats pourraient conduire à de nouvelles stratégies pour bloquer le développement de la maladie d’Alzheimer ou ralentir sa progression.
L’étude, publiée le 1er décembre dans Science Translational Medicine, s’est concentrée sur la microglie, les cellules immunitaires du système nerveux central qui sont les premières à réagir lorsque quelque chose ne va pas dans le cerveau. Des études ont identifié de nombreuses variantes génétiques liées à la maladie d’Alzheimer qui sont fortement exprimées dans la microglie, fournissant des preuves convaincantes que des altérations au sein de ces cellules peuvent jouer un rôle dans l’apparition et la progression de la maladie.
« La microglie est la gardienne du cerveau dans des conditions saines, mais peut s’avérer préjudiciable en cas de maladie. Notre objectif est d’identifier comment elles deviennent toxiques et contribuent à la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer et si nous pouvons identifier des modulateurs immunitaires pour inverser la toxicité sans diminuer leur protection normale. fonction », a déclaré l’auteur principal, le Dr Li Gan, directeur de l’Institut de recherche sur la maladie d’Alzheimer Helen et Robert Appel et professeur distingué Burton P. et Judith B. Resnick en maladies neurodégénératives au Feil Family Brain and Mind Research Institute de Weill Cornell Medicine. .
La maladie d’Alzheimer est la maladie neurodégénérative la plus répandue chez les personnes âgées, touchant environ 46 millions de personnes dans le monde. Les théories indiquent un certain nombre de causes potentielles, notamment des changements cérébraux liés à l’âge, ainsi que des facteurs génétiques, environnementaux et liés au mode de vie. Ceux-ci conduisent à l’accumulation de protéines toxiques dans le cerveau – et selon des preuves récentes, des changements du système immunitaire – qui entraînent la perte de neurones et de leurs connexions.
Pour examiner comment les cellules immunitaires du cerveau peuvent contribuer à la maladie d’Alzheimer, le Dr Gan et ses collègues ont d’abord établi l’empreinte moléculaire de la microglie individuelle dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui portent une mutation dans le TREM2 gène qui augmente considérablement le risque individuel de développer la maladie d’Alzheimer. TREM2 est un récepteur principalement exprimé par la microglie dans le cerveau, et entre autres fonctions, il signale via une enzyme nommée AKT pour moduler l’inflammation et le métabolisme.
L’équipe a ensuite établi un modèle murin en combinant deux souches ; celui qui porte la mutation liée à la MA dans le TREM2 gène et un autre qui présente des agrégats Tau, l’une des principales caractéristiques pathologiques des cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer. Les patients et les souris porteurs de la mutation présentaient des déficits liés à la mémoire, et leur microglie exprimait des niveaux élevés de molécules inflammatoires et présentait une voie de signalisation AKT hyperactive. Chez la souris, l’inhibition de l’AKT avec un médicament appelé MK-2206 a inversé les propriétés inflammatoires de la microglie et protégé contre la toxicité synaptique, un type de dommage aux neurones du cerveau qui est une caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
Surtout, parce que la signalisation AKT contribue également à la pathogenèse de nombreux types de cancer, MK-2206 est actuellement évalué dans plusieurs essais cliniques sur le cancer. Par conséquent, l’innocuité du médicament fait déjà l’objet d’une enquête.
Nous avons identifié une petite molécule qui a été testée chez des patients atteints de cancer, pénètre facilement dans le cerveau, module puissamment les réponses immunitaires du cerveau et protège contre la perte synaptique dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer. Nos résultats soutiennent une étude plus approfondie de ce composé en tant que thérapie potentielle pour la maladie d’Alzheimer. »
Dr Li Gan, auteur principal
