Les futures cellules cancéreuses accumulent une série de changements génétiques spécifiques de manière prévisible et séquentielle des années avant qu’elles ne soient identifiables comme des pré-malignités, ont découvert des chercheurs de Stanford Medicine. Beaucoup de ces changements affectent les voies qui contrôlent la division cellulaire, la structure et la messagerie interne – ; laissant les cellules sur le point de se détériorer bien avant l’apparition de tout signe ou symptôme visible.
L’étude est la première à observer de manière exhaustive l’évolution naturelle des premiers stades des cancers humains, en commençant par des cellules qui ont une seule mutation amorçant le cancer et en culminant avec un panel de descendants hébergeant une galaxie d’anomalies génétiques.
L’identification des premières étapes associées au développement futur du cancer pourrait non seulement faciliter un diagnostic plus précoce que jamais – ; quand une issue mortelle n’est qu’une étincelle dans les yeux d’une cellule voyou – ; mais peut également mettre en évidence de nouvelles interventions qui pourraient arrêter la maladie dans son élan, selon les chercheurs.
« Idéalement, nous trouverions des moyens d’intercepter cette progression avant que les cellules ne deviennent véritablement cancéreuses », a déclaré Christina Curtis, PhD, professeur de médecine, de génétique et de science des données biomédicales. « Pouvons-nous identifier une constellation minimale d’altérations génétiques qui impliquent que la cellule progressera ? Et, si oui, pouvons-nous intervenir ? La reproductibilité frappante des modifications génétiques que nous avons observées chez plusieurs donneurs suggère que c’est possible. »
Curtis est l’auteur principal de la recherche, qui a été publiée le 31 mai dans Nature. Les auteurs principaux de l’étude sont l’ancien chercheur postdoctoral Kasper Karlsson, PhD, et l’étudiant diplômé invité Moritz Przybilla.
Cellules aux origines néfastes
La recherche s’appuie sur des travaux antérieurs dans le laboratoire de Curtis indiquant que certaines cellules cancéreuses du côlon sont apparemment nées pour être mauvaises – ; ils acquièrent la capacité de métastaser bien avant que la maladie ne soit détectable.
« Nos études sur les tumeurs établies nous ont montré que les altérations génomiques précoces semblent dicter ce qui se passe plus tard, et que bon nombre de ces changements semblent se produire avant la formation de la tumeur », a déclaré Curtis. « Nous voulions savoir ce qui se passe aux tout premiers stades. Comment une cellule cancéreuse évolue-t-elle, et ce chemin évolutif est-il reproductible ? Si nous commençons avec un ensemble de conditions donné, obtiendrons-nous le même résultat dans tous les cas ? »
Les chercheurs ont étudié de minuscules amas tridimensionnels de cellules gastriques humaines appelées organoïdes gastriques. Les cellules ont été obtenues auprès de patients subissant une chirurgie de pontage gastrique pour traiter l’obésité. Au début de l’étude, les chercheurs ont poussé les cellules vers les cancers en désactivant la production d’une protéine clé associée au cancer appelée p53 qui régule quand et à quelle fréquence une cellule se divise. Les mutations de p53 sont connues pour être un événement précoce dans de nombreux cancers humains, et elles déclenchent l’accumulation de modifications génétiques supplémentaires, notamment des mutations et des altérations du nombre de copies – ; dans lequel des régions répétitives du génome sont perdues ou gagnées lors de la division cellulaire.
Puis ils ont attendu.
Toutes les deux semaines, pendant deux ans, Karlsson a catalogué les changements génétiques se produisant dans les cellules en division. Lorsque Karlsson et Przybilla ont analysé les données, ils ont constaté que, bien que les changements se soient produits de manière aléatoire, ceux qui conféraient une plus grande forme physique donnaient à leurs cellules hôtes un avantage évolutif par rapport aux autres cellules de l’organoïde. Alors que les cellules continuaient à se diviser et que le cycle de mutation et de compétition se répétait sur de nombreuses itérations, les chercheurs ont identifié certains thèmes communs.
Chemins prévisibles
« Il existe des modèles reproductibles », a déclaré Curtis. « Certaines régions du génome sont systématiquement perdues très tôt après l’inactivation initiale de p53. Cela a été observé à plusieurs reprises dans des cellules d’expériences indépendantes avec le même donneur et entre donneurs. Cela indique que ces changements sont intrinsèques à la cellule, qu’ils sont câblés dans évolution tumorale. En même temps, ces cellules et organoïdes semblent pour la plupart normaux au microscope. Ils n’ont pas encore évolué vers un cancer.
Les chercheurs ont découvert que ces changements précoces se produisent généralement dans les voies biologiques qui contrôlent quand et à quelle fréquence une cellule se divise, qui interfèrent avec le réseau de signalisation interne complexe d’une cellule coordonnant les milliers d’étapes nécessaires à son bon fonctionnement, ou qui contrôlent la structure et la polarité cellulaires. – ; sa capacité à savoir ce qui est « haut » et « bas » et à se situer par rapport aux cellules voisines pour former un tissu fonctionnel.
Les chercheurs ont vu des schémas similaires se produire encore et encore dans des cellules de différents donneurs. Comme de l’eau coulant dans les lits de ruisseaux asséchés, les cellules ont tracé des chemins éprouvés, prenant de l’ampleur à chaque nouveau changement génétique. Plusieurs de ces changements reflètent des mutations précédemment observées dans le cancer de l’estomac et dans l’œsophage de Barrett, une condition précancéreuse résultant de cellules qui tapissent le côlon et l’estomac.
« Ces changements se produisent de manière stéréotypée qui suggèrent des contraintes dans le système », a déclaré Curtis. « Il existe un degré de prévisibilité au niveau génomique et encore plus au niveau transcriptomique – ; dans les voies biologiques qui sont affectées – ; cela donne un aperçu de la façon dont ces cancers surviennent. »
Curtis et ses collègues prévoient de répéter l’étude dans différents types de cellules et d’initier des événements autres que la mutation p53.
« Nous essayons de comprendre exactement ce qu’est la transformation maligne », a déclaré Curtis. « Qu’est-ce que cela signifie d’attraper ces cellules sur le fait, sur le point de basculer ? Nous aimerions répéter cette étude avec d’autres types de tissus et initier des mutations afin que nous puissions comprendre les événements génétiques précoces qui se produisent dans différents organes. Et nous aimerions étudier l’interaction entre l’hôte et l’environnement. Les facteurs inflammatoires jouent-ils un rôle dans la promotion de la progression ? Nous savons qu’il est important que les cellules de ces organoïdes communiquent entre elles, et c’est important pour comprendre la progression et réponse au traitement. »
Des chercheurs du Karolinska Institutet, de l’University College London et du Chan Zuckerberg Biohub ont également contribué à l’étude.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions DP1-CA238296 et U01-CA217851) et le Conseil suédois de la recherche.
