Des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ont révélé comment le gène HOXA5 peut fonctionner pour supprimer la formation de cancers du sein. Une nouvelle étude indique qu’il se lie à une autre protéine dans une voie cellulaire inflammatoire, renforçant les propriétés anticancéreuses de cette protéine.
Une description des travaux a été publiée le 15 octobre dans Recherche contre le cancer.
HOXA5 se trouve dans les cellules qui tapissent le sein, où il agit normalement comme un suppresseur de tumeur et un facteur de transcription. Il aide les nouvelles cellules à mûrir pour remplir leurs fonctions ultimes, explique l’auteur principal de l’étude, Saraswati Sukumar, Ph.D., professeur d’oncologie et de pathologie à la Johns Hopkins University School of Medicine qui étudie cette protéine depuis 25 ans.
La perte de HOXA5 entraîne le blocage des cellules dans leur phase de différenciation incomplète, au cours de laquelle elles commencent à trop se diviser. Cela peut conduire au cancer. L’expression de HOXA5 est perdue dans environ 60 à 70 % de tous les cancers du sein, survenant souvent à un stade précoce de la maladie. Cependant, la perte de HOXA5 seule n’est pas toujours suffisante pour déclencher le processus du cancer du sein, et l’équipe de Sukumar s’est concentrée sur la compréhension des autres étapes impliquées.
Dans des études sur des lignées cellulaires de cancer du sein et chez des souris, l’équipe de Sukumar a découvert que HOXA5 a un partenaire – ; il se lie à et stabilise la protéine cellulaire I kappa B alpha (IκB-α), qui à son tour inhibe NF-kappa B (NF-κB), un complexe protéique. En règle générale, NF-κB se précipite vers le noyau et commence la transcription de nombreux gènes cancérigènes, puis IκB-α l’arrête. Lorsque HOXA5 est présent, il est capable d’aider IκB-α à supprimer plus puissamment l’activité de NF-κB, mais lorsque HOXA5 est perdu, l’effet de IκB-α sur NF-κB est atténué et le potentiel de développement d’un cancer est plus élevé.
Nos études démontrent que HOXA5 agit pour freiner une voie inflammatoire très importante, qui s’est révélée être un promoteur du développement des tumeurs. Comprendre précisément comment cela se produit est d’une grande importance, car l’augmentation de la quantité de HOXA5 dans ces cellules tumorales peut être une voie à suivre pour tenter d’inverser le processus de formation de la tumeur. »
Saraswati Sukumar, Ph.D., professeur d’oncologie et de pathologie, École de médecine de l’Université Johns Hopkins
Dans des études en laboratoire, Priya Pai, auteure principale et boursière postdoctorale, a étudié une lignée cellulaire de tissu non malin tapissant le sein (cellules épithéliales) qui contenait des mutations dans les gènes clés du cancer du sein. Les cellules cancéreuses du sein deviennent parfois résistantes au traitement endocrinien en acquérant des mutations dans le gène PIK3CA, ou résistantes à la thérapie anti-HER2 par des mutations dans le gène HER2. Dans les cellules qui avaient des mutations dans les gènes HER2 et PIK3CA, la perte de HOXA5 a induit le début de l’activité précancéreuse. Lorsqu’elles sont injectées dans les canaux mammaires de souris, les cellules produisent une croissance tumorale invasive. La voie NF-κB a été significativement régulée positivement dans les cellules après HOXA5 a été réduit au silence. À la suite de l’activation de la voie NF-κB, plusieurs gènes cibles de NF-κB impliqués dans l’exacerbation des changements cancéreux, tels que l’IL-6 et la COX2, ont également été régulés positivement. Collectivement, les données suggèrent que la présence de HOXA5 supprime la malignité dans les cellules épithéliales mammaires en atténuant l’action de NF-κB grâce à la stabilisation de son inhibiteur, IκB-α.
Une nouvelle voie de recherche est l’étude de la manière dont HOXA5 perdu peut être remplacé ou rétabli afin que ses fonctions de suppression des tumeurs puissent être restaurées dans les cellules, explique Sukumar.
Le travail a été soutenu par la Fondation Avon pour les femmes.
Les autres chercheurs étaient Guannan Wang, Wei Wen Teo, Diana Raez-Rodriguez, Kathleen Gabrielson, Bradley Downs et Akanksha Aggarwal de Johns Hopkins, et Balázs Győrffy de l’Université Semmelweis de Budapest, en Hongrie.
