Sommaire
Les réponses immunitaires des hommes transgenres lors d’une thérapie hormonale de réaffirmation de genre se rapprochent de celles des hommes cisgenres
Une étude récente en Nature ont examiné les effets du traitement hormonal d’affirmation de genre (GAHT) sur le système immunitaire chez les hommes transgenres.
Arrière-plan
Les hommes et les femmes diffèrent dans leur degré de gravité des troubles infectieux et inflammatoires en raison de différences dans leur système immunitaire. Par exemple, les hommes sont plus susceptibles de mourir de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), tandis que les femmes présentent un risque plus élevé de séquelles post-COVID-19 aiguës et de réactions plus fortes aux vaccins. Des études font également état d'effets indésirables plus fréquents chez les femmes.
Les différences immunologiques entre les sexes sont dues aux gènes, aux hormones et au comportement. Cependant, leur signification et leur impact sur le risque de maladie restent flous. Les niveaux d'hormones des personnes transgenres changent après un traitement de testostérone de réaffirmation de genre (GAHT). Il est essentiel de comprendre les effets du GAHT sur les réponses immunitaires des personnes transgenres pour élucider les mécanismes sous-jacents aux différences de gravité de la maladie et de réactions immunitaires entre les hommes et les femmes.
À propos de l'étude
La présente étude a examiné les effets immunomodulateurs des stéroïdes gonadiques chez l’homme.
Entre 2016 et 2023, l'étude a porté sur 23 hommes transgenres inscrits dans des centres médicaux suédois pour transgenres. Entre 18 et 37 ans, ils ont reçu 1 000 mg de traitement à la testostérone Nebido après avoir été assignés au sexe féminin à la naissance. Cinq participants ont reçu des doses de 750 mg en raison de faibles valeurs d'indice de masse corporelle (IMC). Les participants à l'étude avaient des taux d'hormones sexuelles normaux et n'avaient jamais suivi de traitement à la testostérone. Ils ont fourni des échantillons de sang au départ, trois mois et un an après le traitement à la testostérone. L'étude a exclu les personnes atteintes de troubles auto-immuns, d'immunodéficiences ou d'infections en cours.
La chromatographie liquide et la spectrométrie de masse en tandem ont permis de mesurer les taux d'hormones sexuelles et d'hormones stéroïdes dans le sérum. Ils ont utilisé le séquençage d'acide ribonucléique en vrac (RNA-seq) et le RNA-seq à cellule unique pour étudier les changements d'expression génétique. L'analyse NicheNet a prédit les effets en aval sur d'autres groupes de cellules immunitaires. Le test à cellule unique pour la chromatine accessible à la transposase avec séquençage à haut débit (sc-ATAC-seq) a mesuré les changements d'accessibilité de la chromatine sur divers sites de liaison. Les sites de liaison comprenaient ceux du transducteur de signal et activateur de la transcription de la kinase Janus (JAK-STAT), de la protéine activatrice 1 (AP-1), du facteur nucléaire kappa B (NFκB) et de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK).
Les chercheurs ont utilisé la cytométrie de flux pour évaluer les effets fonctionnels du GAHT sur les lymphocytes. Ils ont profilé les cellules immunitaires à l'aide de la cytométrie de masse et de la cytométrie de flux spectrale pour mesurer l'expression des récepteurs aux androgènes (AR) et aux œstrogènes (ESR), la stimulation des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et le marquage intracellulaire. Le test Olink a généré des données sur les protéines plasmatiques. Les tests immuno-enzymatiques (ELISA) ont permis de mesurer les sous-types d'interféron dans le plasma et les surnageants des PBMC.
Pour déterminer les effets d’un taux élevé de testostérone et d’un faible taux d’œstrogène sur les cellules immunitaires, les chercheurs ont prélevé des échantillons de sang auprès de 11 femmes cisgenres. Ils les ont ensuite prétraitées avec de la testostérone et du fulvestrant pour simuler la perte des signaux médiés par la vitesse de sédimentation escomptée. Les chercheurs ont examiné des ensembles de données sc-mRNA-seq de participants masculins et féminins pour déterminer si les différences dans les réponses immunitaires peuvent expliquer les réponses variées chez les individus cisgenres. Ils ont utilisé des modèles à effets mixtes et une analyse en composantes principales (ACP).
Résultats
La testostérone est essentielle pour modifier l'équilibre entre le facteur de nécrose tumorale (TNF) et l'interféron de type I (IFN-I). Le TNF est pro-inflammatoire, tandis que l'IFN-I exerce des effets antiviraux. L'atténuation des réponses IFN-I dans les monocytes plasmacytoïdes et les cellules dendritiques tout en potentialisant les réponses monocytes permet d'augmenter la production de TNF, d'interleukine-6 (IL-6) et d'IL-15, ainsi que la stimulation en aval des gènes médiés par NF-κB et l'amélioration des réponses IFN-γ. Cela se produit naturellement parmi les cellules tueuses naturelles (NK). Les réponses de genres divers dans les bases de données publiques soutiennent ces résultats chez les hommes trans.
Les taux de testostérone biodisponible ont augmenté dans le sang, mais les concentrations d'œstradiol et de progestérone ont diminué en trois mois. Le traitement à la testostérone a entraîné des changements dans les cellules immunitaires, mais le nombre global de globules blancs est resté stable. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) ont montré des changements dans leur phénotype. Les taux de CD81 ont augmenté après trois mois. Trois mois après le traitement à la testostérone, le gène 20 de l'exonucléase stimulée par l'interféron (ISG20), le membre 14 de la famille de la poly(ADP-ribose) polymérase (PAPR14), la protéine de résistance au myxovirus 1 (MX1) et SP110 étaient moins activés.
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes ont régulé à la baisse les régulateurs du suppresseur de la signalisation des cytokines (SOCS). Le SOCS3 a inhibé les réponses IFN-I pendant l'infection grippale. Le traitement à la testostérone a réduit les réponses IFN-α dans les monocytes. Cependant, il a augmenté les réponses TNF à la stimulation R848. Le traitement à la testostérone a augmenté le membre de la famille SLAM 7 (SLAMF7) dans les cellules T et les monocytes. Le prétraitement par GAHT et DHT a activé les voies NFκB pendant 20 heures, mais pas le Fulvestrant.
Le professeur Petter Brodin, titulaire de la chaire Garfield Weston et professeur d'immunologie pédiatrique à l'Imperial College de Londres, qui a dirigé les travaux alors qu'il était basé au Karolinska Institutet, a déclaré : « Ces résultats ont des implications pour nous tous. Pour la première fois, nous avons pu identifier quelles parties du système immunitaire d'une personne sont directement régulées par les hormones sexuelles plutôt que par des différences génétiques entre les sexes. Cela pourrait avoir un impact significatif non seulement sur notre compréhension de la manière dont différentes maladies affectent différemment les hommes et les femmes, mais aussi sur le développement de nouveaux traitements qui pourraient aider dans de nombreux domaines, des maladies immunitaires au cancer. »
Conclusion
L'étude a révélé que les niveaux de testostérone augmentent pendant le traitement hormonal de réassignation sexuelle et que les niveaux d'œstradiol diminuent. Cela affecte la régulation croisée entre l'IFN-I et le TNF. Cela augmente les niveaux sériques d'activateurs de récepteurs du ligand du facteur nucléaire kappa bêta (RANKL) et du facteur de stimulation des colonies 1 (CSF1). Cela améliore également l'accessibilité de la chromatine aux sites de liaison du facteur de transcription NFκB. Les réponses au TNF augmentent de manière dépendante du récepteur aux androgènes.
Cela indique que la régulation croisée entre l'IFN-I et le TNF se produit au niveau du système et que les hormones sexuelles la régulent. La DHT a augmenté les réponses NFκB au lipopolysaccharide mais a inhibé l'IFN-I, le SOCS1 et le SOCS3. Des études avec des suivis plus longs sont nécessaires pour évaluer les impacts à long terme du traitement hormonal sur l'immunité et le risque de maladie.
