Dans les lymphomes agressifs, les messagers inflammatoires reprogramment les « conducteurs » du système immunitaire, provoquant l’effondrement de la structure des ganglions lymphatiques. Une équipe dirigée par Simon Haas décrit dans « Cancer naturel » ce processus pour la première fois en utilisant des analyses unicellulaires et spatiales.
Les ganglions lymphatiques sont des centres de commandement hautement organisés du système immunitaire. Au sein de ces structures, les cellules immunitaires rassemblent des informations sur les agents pathogènes envahisseurs ou les cellules anormales et coordonnent une réponse de défense précise. Cette collaboration fine permet à l’organisme de lutter efficacement contre les infections et le cancer. L’organisation spatiale est essentielle à ce succès : des types de cellules immunitaires distincts occupent des zones définies au sein du ganglion lymphatique et effectuent des tâches spécialisées. Cette architecture tissulaire complexe constitue le fondement d’une réponse immunitaire efficace.
Dans le lymphome, cependant, cet ordre commence à s’effriter. Les cellules immunitaires malignes peuvent modifier profondément l’architecture du ganglion lymphatique. Dans certains sous-types de lymphomes, l’organisation spatiale reste largement intacte. Dans d'autres – formes particulièrement agressives – il se désagrège complètement. Bien que ces différences structurelles soient utilisées depuis longtemps à des fins diagnostiques, on ne sait toujours pas pourquoi certains lymphomes détruisent l’architecture tissulaire et comment cela influence la progression de la maladie.
Aujourd’hui, une équipe de recherche internationale a résolu ce casse-tête et cartographié en détail l’architecture des ganglions lymphatiques chez les patients atteints de différents sous-types de lymphome. La recherche a été dirigée par les laboratoires du professeur Simon Haas (Institut de santé de Berlin à la Charité, BIH, Centre Max Delbrück, Université Queen Mary de Londres), du professeur Sascha Dietrich (Département d'hématologie, d'oncologie et d'immunologie clinique de l'hôpital universitaire de Düsseldorf), du professeur Judith Zaugg (Laboratoire européen de biologie moléculaire, Université de Bâle) et du Dr Daniel Hübschmann (Centre allemand de recherche sur le cancer, DKFZ). Les résultats, publiés dans « Cancer naturel« , pointent vers de nouveaux biomarqueurs et des stratégies thérapeutiques ciblées.
Désynchronisé : conducteurs du système immunitaire
À l’aide de technologies unicellulaires et spatiales à haute résolution, les chercheurs ont comparé les ganglions lymphatiques dont l’architecture était préservée à ceux dans lesquels l’organisation tissulaire s’était effondrée. « Ces approches nous permettent de retracer les changements moléculaires, cellulaires et spatiaux dans les tissus avec une grande précision », explique le Dr Lea Jopp-Saile, première auteure de l'article et scientifique du laboratoire de Simon Haas.
L’équipe a découvert que des cellules stromales rares – des cellules de soutien spécialisées qui imprègnent les ganglions lymphatiques comme un réseau fin – sont en grande partie responsables de l’organisation spatiale des cellules immunitaires dans les ganglions lymphatiques. Dans les ganglions lymphatiques sains, ils agissent comme des « conducteurs » du système immunitaire, utilisant des messagers biochimiques pour diriger les cellules immunitaires vers des zones définies. Mais dans les lymphomes particulièrement agressifs, cette fonction conductrice est profondément perturbée.
Un cercle vicieux inflammatoire
Le moteur de cette perte d’organisation tissulaire est un cycle inflammatoire qui s’auto-renforce. Pour tenter d’éliminer la tumeur, les lymphocytes T, qui sont des cellules immunitaires spécialisées, libèrent des molécules de signalisation inflammatoires. Ces signaux reprogramment les cellules stromales, modifiant ainsi leurs modes de communication. En conséquence, les cellules stromales perdent leur rôle structurel et l’organisation spatiale du ganglion lymphatique s’effondre. La perte d’architecture n’est donc pas simplement une conséquence passive de la croissance tumorale, mais un processus actif alimenté par l’inflammation au sein du microenvironnement tumoral.
Les analyses de grandes cohortes de patients ont en outre montré que la reprogrammation des cellules stromales est liée à un pronostic nettement plus sombre. « Nous pensons qu'en démantelant activement la structure du ganglion lymphatique, la tumeur affaiblit la réponse immunitaire très locale qui est censée l'éliminer, favorisant ainsi sa propre croissance », explique le Dr Felix Czernilofsky, également premier auteur de l'article.
« Nos résultats suggèrent que la stabilisation des cellules stromales ou la modulation sélective des signaux inflammatoires pourraient représenter de nouvelles approches thérapeutiques prometteuses », ajoute le professeur Dietrich, directeur clinique et spécialiste des lymphomes à la clinique d'hématologie, d'oncologie et de rhumatologie de l'hôpital universitaire de Heidelberg. « De plus, les mécanismes que nous avons identifiés pourraient aider à développer de nouveaux biomarqueurs permettant de détecter une maladie agressive à un stade plus précoce. »
À propos de la collaboration de recherche
L’étude a été rendue possible grâce à une collaboration internationale et à une coopération interdisciplinaire étroite au-delà des frontières traditionnelles de la recherche. Les principaux contributeurs comprenaient les experts en lymphome, le Dr Felix Czernilofsky et le professeur Sascha Dietrich (hôpitaux universitaires de Düsseldorf et Heidelberg), le professeur Simon Haas, expert en technologie unicellulaire (Institut de santé de Berlin à la Charité et centre Max Delbrück à Berlin, ainsi que l'Université Queen Mary de Londres), et les scientifiques des données PD Dr Daniel Hübschmann (Centre allemand de recherche sur le cancer, DKFZ, Institut de Heidelberg pour la technologie des cellules souches et la médecine expérimentale, HI-STEM), Dr Lea Jopp-Saile (DKFZ, HI-STEM), le Dr Anna Mathioudaki (Laboratoire européen de biologie moléculaire, EMBL, DKFZ) et le professeur Judith Zaugg (EMBL, Université de Bâle).
