Dominika Pilat, PhD, et Ana Griciuc, PhD, du département de neurologie du Massachusetts General Hospital, sont les auteurs principaux et principaux d'un article publié dans Neurone« Le gain de fonction TREM2-La mutation T96K augmente le risque de maladie d'Alzheimer en altérant la fonction microgliale.«
Q : Comment résumeriez-vous votre étude pour un public profane ?
Notre équipe souhaitait comprendre comment les cellules immunitaires du cerveau, appelées microglies, contribuent à la pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA). On sait que des changements subtils, ou mutations, dans les gènes exprimés dans les microglies sont associés à un risque accru de développer une MA tardive.
Notre étude s'est concentrée sur une de ces mutations dans le gène microglial TREM2, un interrupteur essentiel qui active la microglie pour nettoyer les plaques amyloïdes toxiques (dépôts anormaux de protéines) qui s'accumulent entre les cellules nerveuses du cerveau. Cette mutation, appelée T96K, est une mutation à « gain de fonction » dans TREM2ce qui veut dire augmente TREM2 activation et permet au gène de rester super actif.
Grâce à nos recherches, nous avons exploré comment cette mutation affecte la fonction microgliale et augmente le risque de MA. Nous avons généré un modèle de souris mutante portant la mutation, qui a été croisée avec un modèle murin de MA pour présenter des modifications cérébrales compatibles avec la MA. Nous avons constaté que chez les souris femelles AD exclusivement, la mutation réduisait fortement la capacité des microglies à répondre aux plaques amyloïdes toxiques, rendant ces cellules moins protectrices contre le vieillissement cérébral.
Q : Sur quelle question étudiiez-vous ?
Nous avons demandé si la mutation T96K dans le TREM2 Ce gène aide ou nuit à la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Cela nous a amené à étudier comment cette mutation affecte la fonction microgliale dans des modèles murins de MA.
Q : Quelles méthodes ou approches avez-vous utilisées ?
Pour analyser le rôle de cette mutation dans la maladie d'Alzheimer, nous avons combiné des études sur les gènes humains, une nouvelle TREM2-Modèle de souris T96K et tests en laboratoire sur cellules microgliales. Pour examiner le tissu cérébral, nous avons utilisé une technique d’imagerie optique appelée microscopie confocale et des outils de suivi des protéines, notamment ELISA. Enfin, nous avons utilisé le séquençage de l’ARN unicellulaire de microglies isolées du cerveau de souris et l’analyse bioinformatique pour déterminer exactement comment la mutation T96K modifie l’activité des microglies au fil du temps.
Q : Qu’avez-vous trouvé ?
Notre étude est la première à montrer qu'une mutation à gain de fonction dans TREM2 (pas seulement une mutation avec perte de fonction) est associée au risque de maladie d'Alzheimer et altère l'absorption de la bêta-amyloïde toxique (Aβ). De plus, le La mutation T96K spécifique sur laquelle nous nous sommes concentrés a diminué la surface totale couverte par les « équipes de nettoyage » des microglies et a supprimé leur réponse de lutte contre la maladie, en particulier chez les souris femelles AD.
Q : Quelles sont les implications ?
Notre étude sur TREM2 les mutations à gain de fonction modifient notre compréhension de TREM2 fonction – non seulement d'un point de vue génétique, mais également d'un point de vue thérapeutique. Ces résultats devraient aider à orienter de nouvelles approches thérapeutiques pour la prévention et le traitement de la maladie d'Alzheimer, basées sur le ciblage TREM2.
Notamment, nos résultats soulignent également la nécessité de mener davantage d'études visant à déterminer si les nouveaux traitements contre la MA visent à améliorer TREM2 cette activité pourrait avoir des effets négatifs, plutôt que bénéfiques, sur la pathogenèse de la MA.
Q : Quelles sont les prochaines étapes ?
Les travaux futurs se concentreront sur l'étude du rôle de TREM2 mutations de gain de fonction dans la modulation des fonctions immunitaires, du métabolisme des lipides microgliaux et du vieillissement cellulaire dans les cellules humaines de type microglie et dans les modèles murins de la maladie d'Alzheimer.
