Initialement, le facteur 1 associé DDB1 et CUL4 (DCAF1) a été identifié comme une protéine qui interagit avec la protéine associée au virion du virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH-1) (Vpr) et régule les cycles cellulaires et la prolifération cellulaire. Bien que la plupart des recherches liées à DCAF1, également connue sous le nom de protéine de liaison Vpr du VIH-1 (VprBP), aient rendu compte de sa fonction d’adaptateur dans le complexe ubiquitine ligase Cullin 4 A E3, des études récentes ont rapporté l’activité kinase intrinsèque dans DCAF1 et identifié H2AT120 comme la première cible de phosphorylation de DCAF1.
Étude: La phosphorylation et la stabilisation de EZH2 par DCAF1/VprBP déclenchent le silençage génique aberrant dans le cancer du côlon. Crédit d’image : Lukasz Pawl Sczepanski / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le profilage de l’expression génique a montré la fonction de corépresseur sélectif des gènes de DCAF1, qui est associée au ciblage et au silence des gènes régulateurs de croissance dans les cellules cancéreuses. Le gène régulateur de croissance est inactivé par DCAF1, qui dépend de la phosphorylation de H2AT120 (H2AT120p). Cette inactivation est basée sur une mutation ponctuelle de T120 dans H2A qui désactive DCAF1 pour réprimer la transcription dans la chromatine.
Le potentiel de transrépression de DCAF1 dans les cellules cancéreuses peut être éliminé par des mutations kinase-mortes. Ainsi, un mécanisme dépendant de H2AT120p est associé à la fonction DCAF1 dans le maintien des états inactifs de la chromatine et le déclenchement de la transformation oncogène.
Une plus grande expression de DCAF1 et des niveaux élevés de H2AT120p ont été observés dans plusieurs types de cancer, en particulier le cancer du côlon. Plusieurs études ont indiqué l’importance de l’activité de la kinase DCAF1 dans la tumorigenèse et l’importance de H2AT120p médiée par DCAF1 dans l’inactivation des gènes régulateurs de croissance. Un inhibiteur à petite molécule connu sous le nom de B32B3 s’est avéré inhiber l’activité de la kinase DCAF1 et la croissance tumorale dans les modèles d’organoïdes et de xénogreffes.
Il est impératif de comprendre si la phosphorylation des protéines non histones est nécessaire pour les événements oncogènes promus par DCAF1. Cela aidera à élucider l’existence de tout mécanisme post-traductionnel associé à l’activation de la signalisation cellulaire oncogène.
Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) est une histone lysine méthyltransférase hautement conservée qui déclenche la triméthylation de l’histone nucléosomale H3 au niveau de la lysine 27 (H3K27me3). EZH2 a été trouvé surexprimé ou muté dans de nombreux types de cancer et semble être impliqué dans l’initiation et la progression de la tumeur avec un mauvais pronostic clinique. Plusieurs études ont rapporté que l’activité enzymatique d’EZH2 est régulée par de nombreuses modifications post-traductionnelles, y compris la phosphorylation.
Dans le cancer du sein, l’activité enzymatique d’EZH2 envers H3K27 est atténuée par la phosphorylation médiée par l’AMPK au niveau de T311, ce qui déclenche ensuite la localisation cytoplasmique et la métastase d’EZH2. De plus, la phosphorylation d’EZH2 a été associée à la répression de gènes suppresseurs de tumeurs.
Le mécanisme exact responsable de la modulation de la phosphorylation d’EZH2 qui influence la progression de la tumorigenèse reste incertain.
À propos de l’étude
Une récente Communication Nature révèle que DCAF1 est surexprimé et phosphoryle EZH2 dans les cellules cancéreuses du côlon.
L’analyse par spectrométrie de masse a permis l’identification de T367 de EZH2 comme site clé de phosphorylation pour DCAF1. Cette découverte a été validée à l’aide d’un anticorps spécifique à la phosphorylation EZH2T367 (EZH2T367p) nouvellement développé.
Dans le cancer du côlon, DCAF1 s’est avéré surexprimé, ce qui catalyse H2AT120p pour inactiver les gènes associés à la régulation de la croissance et de la prolifération cellulaire. La possibilité de fonctions DCAF1 supplémentaires médiées par des substrats non histones a été explorée dans cette étude.
L’identification de l’association entre DCAF1 et les modifications non histones pourrait fournir de meilleures informations sur les voies de signalisation oncogènes. Ces connaissances permettraient de développer des stratégies plus efficaces pour traiter le côlon et d’autres types de cancer.
Résultats de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs élucident le mécanisme sous-jacent par lequel DCAF1 influence EZH2T367p au cours du développement du cancer du côlon a été démontré dans cette étude.
À cette fin, EZH2T367p médié par DCAF1 s’est avéré stimuler la croissance des cellules cancéreuses par l’accumulation de la protéine EZH2 et l’activation de l’activité enzymatique EZH2 qui catalyse H3K27me3. L’inactivation ultérieure des gènes régulateurs de croissance par H3K27me3 provoque une prolifération et une croissance cellulaires incontrôlées.
EZH2T367p médié par DCAF1 module la force et la nature de la façon dont EZH2 interagit avec d’autres composants du complexe répressif polycomb 2 (PRC2). En fin de compte, EZH2 améliore la stabilité et l’activité de l’histone méthyltransférase (HMT) envers H3K27. Notamment, T367p s’est avéré être un facteur extrêmement important pour la stabilité d’EZH2, ce qui permet une régulation efficace des niveaux de protéines EZH2.
Une régulation à la hausse de DCAF1 a été observée dans des échantillons de patients atteints d’un cancer du côlon et corrélée avec les niveaux d’EZH2T367p. De plus, une faible expression de p38 était distribuée dans tout le noyau et le cytoplasme dans les lignées cellulaires du cancer du côlon. À l’avenir, des analyses biologiques et fonctionnelles de DCAF1 et p38 sont nécessaires pour mieux comprendre leurs rôles spécifiques dans le cancer du côlon.
L’étude actuelle a non seulement identifié EZH2T367p comme biomarqueur pour prédire le cancer du côlon, mais a également fourni une nouvelle approche pour traiter cette maladie. Cibler l’activité de la kinase DCAF1 contre EZH2, par exemple, pourrait prévenir efficacement le développement du cancer du côlon.
L’inhibiteur de DCAF1 B32B3 était capable d’inhiber la croissance cellulaire incontrôlée liée au cancer du côlon. En outre, invivo, des expériences ont révélé qu’une combinaison de Taz et de B32B3 avait des effets secondaires minimaux sur les cellules saines du côlon et inhibait efficacement la tumorigenèse colique.
conclusion
EZH2T367p médié par DCAF1 semble être oncogène, car l’inhibition/knockdown de DCAF1 réactive un grand nombre de gènes suppresseurs de tumeurs qui empêchent la prolifération des cellules cancéreuses. Les modèles d’organoïdes et de xénogreffes ont révélé qu’un ciblage efficace de DCAF1 et EZH2 par le biais d’un agent pharmacologique pourrait altérer leur capacité à déclencher l’extinction du gène oncogène et à limiter la croissance tumorale du côlon.
