Helicobacter pylori (H. pylori) les infections sont souvent associées à des douleurs abdominales, des ballonnements et de l’acidité. Les preuves cliniques suggèrent que l’infection par H. pylori cagA+ souches augmente considérablement le risque de développer un cancer gastrique. Une protéine spécialisée délivrée par H. pylori à l’hôte, l’oncoprotéine « CagA », s’est avérée interagir avec de multiples protéines de l’hôte et favoriser la carcinogenèse gastrique (transformation de cellules normales en cellules cancéreuses). Cependant, les mécanismes sous-jacents associés à son activité biochimique n’ont pas encore été entièrement déterminés.
Une nouvelle étude publiée dans Signalisation scientifique le 18 juillet 2023 partage des informations sur le mécanisme supplémentaire de l’action oncogénique de CagA. « CagA interagit avec plusieurs protéines hôtes dans les cellules épithéliales gastriques, induisant ainsi des voies associées à l’oncogenèse et favorisant la carcinogenèse gastrique. Nous étions curieux de savoir quelles voies étaient impliquées dans ce processus », dit Le Dr Atsushi Takahashi-Kanemitsu, auteur principal de l’étude et professeur adjoint, Département de biochimie et de biomédecine des systèmes, Université Juntendo, explique la motivation derrière la poursuite de cette étude.
Afin de mener à bien leur étude, les chercheurs ont exprimé l’oncoprotéine CagA dans trois modèles différents – des embryons de Xénope laevis (grenouille de laboratoire), estomac de souris adulte et cellules épithéliales gastriques humaines cultivées ; et a tenté de comprendre son effet sur les cellules hôtes et les voies.
L’équipe a noté que l’expression de l’oncoprotéine CagA dans X. laevis les embryons ont entraîné une altération des mouvements d’extension convergents ; les mouvements cellulaires observés au cours du développement embryonnaire qui sont impliqués dans la formation ou l’allongement des tissus et des organes de l’organisme. Cette déficience a en outre interféré avec les processus de développement embryonnaire clés ultérieurs, y compris la formation de l’axe du corps.
De même, l’équipe a réalisé une expérience sur des souris adultes. Ils ont généré des souris génétiquement modifiées (transgéniques) qui expriment spécifiquement l’oncoprotéine CagA dans les cellules épithéliales de l’estomac en réponse au traitement au tamoxifène.
Les chercheurs ont observé que l’expression de CagA dans l’estomac de souris adultes provoquait une augmentation de la profondeur des glandes pyloriques ; des glandes sécrétoires qui facilitent la digestion/la fonction de l’estomac ; et déclenchait également une multiplication cellulaire anormale/excessive, un phénomène remarquablement observé dans divers types de cancers. Cela a également conduit au déplacement des protéines « VANGL1/2 » ; membres de la famille des protéines de type Van Gogh (VANGL), qui jouent un rôle clé dans divers processus biologiques ; de la membrane plasmique vers le cytoplasme. L’expression de CagA a également entraîné une diminution du nombre de cellules entéroendocrines différenciées, qui sont des cellules spécialisées du tractus gastro-intestinal qui facilitent la digestion.
Enfin, l’équipe a exprimé l’oncoprotéine CagA dans des cellules épithéliales gastriques humaines cultivées. Les expériences ont clairement démontré qu’une petite région de l’oncoprotéine CagA interagissait avec les résidus d’acides aminés des protéines VANGL1/2, entraînant ainsi son déplacement (un phénomène également observé dans le modèle murin) et entraînant une perturbation de la voie Wnt/PCP. -;un ‘relais’ biologique clé qui affecte le développement de l’organisme.
L’auteur correspondant Masanori Hatakeyama, chef de laboratoire, Institut de chimie microbienne, Microbial Chemistry Research Foundation, déclare : « La perturbation de la signalisation Wnt/PCP par l’interaction H. pylori CagA-VANGL induit des changements hyperplasiques, ainsi qu’une différenciation cellulaire altérée dans les glandes pyloriques gastriques. Ceci, en conjonction avec d’autres actions oncogènes de CagA, peut contribuer au développement du cancer gastrique. »
En résumé, les chercheurs concluent qu’à travers cette étude, ils ont pu élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse gastrique induite par H. pylorimieux comprendre le rôle de la voie Wnt/PCP dans la carcinogenèse et la proposer comme cible potentielle pour des interventions cliniques contre H. pylori cagA+ infections.
Ce projet de recherche a été mené par Atsushi Takahashi-Kanemitsu (Juntendo University), Masanori Hatakeyama (Institute of Microbial Chemistry, Hokkaido University and The University of Tokyo) et Mengxue Lu (The University of Tokyo) en collaboration avec Christopher T. Knight (The Université de Tokyo), Takayoshi Yamamoto (Université de Tokyo), Takuo Hayashi (Université Juntendo), Yusuke Mii (Institut national de biologie fondamentale, ExCELLS et JST), Masanori Taira (Université Chuo), Etsuo A. Susaki (Université Juntendo ), Nick Barker (A*STAR Singapour, Université de Kanazawa et Université nationale de Singapour), Takuya Ooki (Institut de chimie microbienne), Ippei Kikuchi (Institut de chimie microbienne) et Akira Kikuchi (Université d’Osaka).
