En matière de métastase cancéreuse, il faut être deux pour danser le tango. C’est l’une des principales conclusions d’une nouvelle étude menée par des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) : les voies de signalisation TGF-bêta et RAS travaillent ensemble pour stimuler la propagation du cancer dans l’adénocarcinome pulmonaire, l’une des principales causes de décès par cancer dans le monde.
Supprimez l’un de ces deux signaux et le cancer du poumon ne pourra pas se propager (métastase) à de nouvelles parties du corps, suggèrent leurs découvertes sur des modèles animaux.
L'étude, publiée le 6 septembre dans Celluleindique de nouvelles opportunités pour potentiellement prévenir les métastases, grâce à une compréhension actualisée des processus sous-jacents.
« Environ 9 décès sur 10 dus au cancer sont causés par des métastases », explique Jun Ho Lee, Ph. D., premier auteur de l'étude et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Joan Massagué, Ph. D., auteure principale de l'étude. « Les recherches visant à comprendre, prévenir et traiter les métastases ont donc un grand potentiel pour améliorer la vie de nombreuses personnes. »
Sommaire
L'histoire de deux voies de signalisation : TGF-bêta et RAS
En soi, le TGF-bêta – un type de protéine de signalisation connue sous le nom de cytokine – n'est pas une cible médicamenteuse idéale. En effet, il joue de nombreux rôles importants dans tout le corps, ce qui le rend presque impossible à bloquer sans risquer d'effets secondaires majeurs.
Le TGF-bêta joue normalement un rôle essentiel dans les programmes régulant le développement embryonnaire et la réparation des lésions. Mais ces programmes sont également activés dans les cellules cancéreuses lors des métastases, ce qui donne aux cellules, par ailleurs immobiles, la capacité de se déplacer et d'envahir les tissus.
Cependant, dans ce cas, les métastases nécessitent également des apports de la voie RAS, ont découvert les chercheurs.
Le rôle normal du RAS est de transmettre des signaux de l'extérieur d'une cellule au noyau cellulaire, où il active les gènes qui contrôlent la croissance, la division et la différenciation cellulaires.
Les chercheurs ont déterminé qu'un facteur de transcription (une protéine qui régule spécifiquement l'activité de certains gènes) contrôlé par le RAS joue un rôle essentiel dans les métastases. Il s'agit de la protéine de liaison à l'élément de réponse RAS 1 (RREB1). Ils ont découvert que le RREB1 collabore avec un complexe de signalisation appelé SMAD4, contrôlé par le TGF-bêta. L'inhibition du RREB1 a désactivé le processus métastatique dans les modèles murins, ce qui suggère qu'il pourrait s'agir d'une nouvelle cible potentielle pour les médicaments, à la fois dans le cancer du poumon et dans les maladies apparentées comme la fibrose pulmonaire.
Pourquoi le contexte est essentiel pour le rôle du TGF-bêta dans les métastases cancéreuses
L'étude rassemble deux domaines de recherche de longue date du laboratoire Massagué : la signalisation TGF-bêta et les métastases.
Le Dr Massagué, directeur de l'Institut Sloan Kettering et directeur scientifique du MSK, est connu pour ses travaux pionniers qui ont permis de découvrir le mécanisme d'action de la signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-bêta). La famille de protéines TGF-bêta joue un rôle clé dans la prolifération et la différenciation de nombreux types de cellules, contrôlant la formation et la régénération des tissus de la vie embryonnaire à l'âge adulte.
Nous savons que la voie TGF-bêta favorise la réparation des lésions et supprime la formation de tumeurs dans les tissus sains, mais lorsque les tumeurs parviennent à se développer, elles favorisent les métastases. C'est donc une grande question que nous voulions comprendre : comment se fait-il que les métastases puissent prendre quelque chose qui est normalement présent pour maintenir les tissus en bonne santé, le transformer et l'utiliser pour favoriser la croissance métastatique ? Et cela a donné lieu à tout un programme de recherche dans mon laboratoire.
Joan Massagué, Ph. D., auteure principale de l'étude
Une autre façon de le dire est que le TGF-bêta aide les cellules normales à se régénérer, mais lorsqu’il est récupéré par le cancer, cette régénération se transforme en croissance incontrôlable au lieu d’un renouvellement sain.
Dans cette étude, l'équipe a apporté un nouvel éclairage sur les mécanismes à l'œuvre dans le processus, révélant que les apports de RAS et de TGF-bêta sont nécessaires au décollage des métastases – du moins dans cette forme la plus courante de cancer du poumon, où la croissance du tissu cicatriciel fibreux est un élément clé.
Au-delà du cancer, la fibrose pulmonaire induite par le TGF-bêta touche des centaines de milliers de personnes dans le monde. Bien que le ciblage du TGF-bêta soit considéré comme prometteur, l'utilisation à long terme d'inhibiteurs du TGF-bêta pour traiter le cancer métastatique ou la fibrose pourrait entraîner des effets secondaires importants. Par exemple, la perturbation du travail du TGF-bêta peut entraîner une activité excessive du système immunitaire, note le Dr Massagué.
« L'industrie biotechnologique a donc cherché des moyens de cibler le TGF-bêta de manière partielle ou restreinte », explique-t-il. « Nous avons découvert ici un nouveau candidat pour ce type d'intervention, uniquement axé sur un signal partenaire dont nous savons maintenant qu'il est également nécessaire pour les métastases et la fibrose. »
Mieux comprendre la capacité du cancer à se propager
L’étude s’inscrit dans le cadre d’efforts plus vastes déployés dans le domaine MSK pour apporter un nouvel éclairage sur la manière dont le cancer progresse et se propage.
« En étudiant les interactions entre le cancer et l'environnement dans lequel il se développe – ce que nous appelons le « microenvironnement tumoral » – nous commençons à découvrir comment les programmes du cancer sont guidés par des signaux spécifiques, impliquant des modèles de réponse préétablis qui modifient le comportement de la cellule cancéreuse et des cellules voisines », explique le Dr Massagué.
Dans ce cas, les cellules voisines comprennent des fibroblastes producteurs de fibres de collagène.
De plus, des études comme celle-ci, qui cherchent à comprendre les forces derrière les métastases, révèlent davantage comment l’entretien et la régénération globaux des tissus après une blessure sont étroitement organisés et orchestrés, explique le Dr Massagué.
« Nous pouvons ensuite étendre ces connaissances à d’autres types de tumeurs, à d’autres organes du corps où se développent des métastases, à d’autres formes de fibrose », dit-il.
Des recherches qui ne peuvent être menées que dans un endroit comme le MSK
L'étude illustre également le pouvoir de la collaboration scientifique et ce qui est possible dans un endroit comme le MSK, où la collaboration entre les disciplines scientifiques est une facette clé de la culture, explique le Dr Massagué.
Par exemple, dit-il, le Dr Lee, premier auteur de l'étude, a recruté des collaborateurs scientifiques de l'Institut Sloan Kettering et du Memorial Hospital pour contribuer à des aspects de l'étude qui ne relevaient pas des spécialisations du laboratoire.
« Ce projet a duré plusieurs années et, avant même que nous sachions où il allait nous mener, la nature des questions scientifiques que posait le Dr Lee sur les métastases a attiré d’autres chercheurs », explique le Dr Massagué.
