Au cours des dernières décennies, les maladies neurodégénératives sont devenues l’une des 10 principales causes de décès dans le monde. Les chercheurs du monde entier font de gros efforts pour comprendre la pathogenèse des maladies neurodégénératives, ce qui est essentiel pour développer des traitements efficaces contre ces maladies incurables. Cependant, nos connaissances sur les mécanismes moléculaires de base sous-jacents à la pathogenèse des maladies neurodégénératives font encore défaut. Une équipe de chercheurs a découvert l’implication des lysosomes dans la propagation de la maladie de Parkinson.
L’accumulation d’agrégats de protéines mal repliés dans les régions cérébrales affectées est une caractéristique commune partagée par plusieurs maladies neurodégénératives (MN). De plus en plus de preuves dans des modèles cellulaires et animaux mettent en évidence la capacité de différentes protéines mal repliées à être transmises et à induire l’agrégation de leurs homologues endogènes, ce processus est appelé « ensemencement ». Dans la maladie de Parkinson, la deuxième MN la plus courante, les protéines -synucléine (fold-syn) mal repliées s’accumulent dans des agrégats fibrillaires à l’intérieur des neurones. Ces accumulations sont appelées corps de Lewy.
Les fibrilles α-syn se propagent à travers les TNT à l’intérieur des lysosomes
En 2016, une équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur (Paris) et du Centre national de la recherche scientifique (CNRS, Centre national de la recherche scientifique) a démontré que les fibrilles α-syn se propagent des cellules donneuses aux cellules acceptrices à travers des nanotubes tunnels. (TNT). Ils ont également découvert que ces fibrilles sont transférées par les TNT à l’intérieur des lysosomes.
Les TNT sont des canaux membranaires à base d’actine permettant le transfert de plusieurs composants cellulaires dont des organites entre des cellules distantes. Les lysosomes sont des organites normalement chargés de la dégradation et du recyclage du matériel cellulaire toxique/endommagé. »
Chiara Zurzolo, Chef d’unité Trafic membranaire et pathogenèse, Institut Pasteur
Les fibrilles α-syn peuvent modifier la forme et la perméabilité des lysosomes pour permettre l’ensemencement et la diffusion
Suite à cette découverte originale, les chercheurs ont maintenant fait la lumière sur la façon dont les lysosomes participent à la propagation des agrégats α-syn à travers les TNT. « En utilisant la super-résolution et la microscopie électronique, nous avons découvert que les fibrilles -syn affectent la morphologie des lysosomes et altèrent leur fonction dans les cellules neuronales. Nous avons démontré pour la première fois que les fibrilles α-syn induisent la redistribution périphérique des lysosomes augmentant ainsi l’efficacité du transfert des fibrilles α-syn vers les cellules voisines », poursuit Chiara Zurzolo. Ils ont également montré que les fibrilles -syn peuvent perméabiliser la membrane lysosomale, altérant la fonction de dégradation des lysosomes et permettant l’ensemencement de -syn soluble, qui se produit principalement dans ces lysosomes. Ainsi, en altérant la fonction lysosomale, les fibrilles α-syn bloquent leur propre dégradation dans les lysosomes, qui deviennent plutôt une plaque tournante pour la propagation de la pathologie.
En altérant la fonction lysosomale, les fibrilles α-syn bloquent leur propre dégradation dans les lysosomes, qui deviennent plutôt une plaque tournante pour la propagation de la pathologie
Cette découverte contribue à élucider le mécanisme par lequel les fibrilles α-syn se propagent à travers les TNT, tout en révélant également le rôle crucial des lysosomes, fonctionnant comme un cheval de Troie à la fois pour l’ensemencement et la propagation de la pathologie de la maladie. Ces informations peuvent être exploitées pour établir de nouvelles thérapies pour cibler ces maladies incurables.
