La pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a eu des impacts écrasants sur les systèmes de santé et a fait plus de 4,9 millions de morts dans le monde. Les nouvelles variantes émergentes du coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS‑CoV‑2) abritent des capacités d’évasion vaccinale ; en outre, certaines personnes peuvent encore être confrontées à des inégalités d’accès aux vaccins. Par conséquent, la réutilisation de médicaments cliniquement approuvés, sûrs, accessibles et actifs contre le SRAS-CoV-2 est prévue.
Étude : Potentiel antiviral du médicament antimicrobien Atovaquone contre le SRAS-CoV-2 et les variantes émergentes préoccupantes. Crédit d’image : Susan Schmitz/Shutterstock
La molécule atovaquone/malarone approuvée par la FDA peut représenter une stratégie thérapeutique efficace dans le traitement du COVID-19, en particulier pour prévenir l’infection chez les travailleurs de première ligne et/ou les populations à haut risque.
L’atovaquone (le composé actif de la malarone) a prouvé son efficacité contre Pneumonie à Pneumocystis jirovecii et en association à dose fixe avec le proguanil dans la prévention et le traitement du paludisme. Cet agent est un analogue de l’ubiquinol qui affecte les fonctions mitochondriales parasitaires sans inhiber le complexe mitochondrial bc1 des mammifères.
Ce médicament a un excellent profil d’innocuité et a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour traiter le paludisme. Récemment, son rôle antiviral potentiel à large spectre a été décrit contre les arbovirus, notamment les virus Zika, chikungunya et dengue. L’action antivirale de l’atovaquone s’exprime par l’inhibition de la voie de biosynthèse de la pyrimidine impliquée dans la réplication de l’ARN viral et l’impédance de l’entrée virale dans les cellules hôtes. De plus, son efficacité à limiter l’infectiosité du coronavirus lié au syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) a été démontrée. in vitro.
L’étude
Une nouvelle étude publiée dans la revue Maladies infectieuses du SCA visait à examiner le potentiel antiviral de l’atovaquone contre la souche originale du SRAS-CoV-2 et d’autres variantes préoccupantes.
Ici, le potentiel antiviral de l’atovaquone a été évalué à la suite d’une infection par le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) pseudotypé SARS-CoV-2-spike et de type sauvage (wtVSV), tous deux exprimant la protéine fluorescente verte (GFP). Dans cette étude, les cellules VeroE6 ont été traitées avec diverses concentrations d’atovaquone ; après cela, les cellules ont été infectées par wtVSV-spike ou wtVSV et ont été imagées pour la GFP comme indicateur du taux d’infection. De plus, la viabilité cellulaire a été évaluée 48 heures après l’infection.
Les résultats ont montré un blocage dose-dépendant de l’infectiosité du wtVSV et du pic de VSV. Il a été noté que le wtVSV était plus toxique que le VSV-spike et qu’il y avait une légère augmentation de la viabilité cellulaire avec l’atovaquone. La réaction en chaîne de la polymérase quantitative (qPCR) du génome du SRAS-CoV-2 a établi qu’une concentration de 10 M d’atovaquone était la plus efficace pour inhiber la réplication virale. Toutes les concentrations du médicament s’avèrent non toxiques.
De plus, un 105 -106 une réduction logarithmique de la production de descendance virale a été observée dans les cellules traitées à l’atovaquone. La coloration par immunofluorescence a montré une absence presque complète de la protéine de pointe intracellulaire du SRAS-CoV-2 après traitement à l’atovaquone. L’effet antiviral du médicament a été conservé dans la lignée cellulaire épithéliale pulmonaire humaine Calu-3, avec une réduction de plus de 100 fois de l’expression du génome viral. L’infectivité supprimée du SRAS-CoV-2 en présence d’atovaquone a entraîné une réduction de la cytotoxicité induite par le virus des cellules Calu-3 infectées.
Après avoir établi l’atovaquone en tant qu’agent antiviral prometteur contre la souche originale du SRAS-CoV-2, les capacités antivirales de cet agent ont été étudiées contre différentes variantes préoccupantes (COV), y compris la variante du cluster 5 (variante vison), la variante alpha, la variante bêta , et la variante delta.
Les résultats ont montré que le traitement de VeroE6 hTMPRSS2 inhibait efficacement l’expression du gène viral du SRAS-CoV-2 avec la souche virale d’origine et la variante de vison. Pendant ce temps, la capacité antivirale de l’atovaquone a été exprimée sur les variants alpha et bêta. Bien que cet effet soit légèrement faible sur la variante delta du SRAS-CoV-2, l’atovaquone pourrait considérablement interférer avec l’expression des gènes de la variante. De plus, une réduction presque complète de la protéine de pointe intracellulaire du SRAS-CoV-2 pour les différentes variantes pourrait être obtenue avec un traitement à l’atovaquone.
Pour déterminer si l’atovaquone avait une large activité antivirale, les mêmes expériences ont été réalisées sur deux coronavirus humains légers OC43 et 229E. Il a été observé que lorsque les cellules Huh-7 et Caco-2 étaient traitées avec de l’atovaquone, elles présentaient des expressions géniques virales réduites. L’activité antivirale de l’atovaquone était plus prononcée contre OC43 que contre 229E. Ainsi, l’action antivirale puissante et à large spectre de cet agent pourrait être confirmée contre les COV du SARS-CoV-2.
De plus, le prétraitement à l’atovaquone des cellules Calu-3 a entravé la réponse inflammatoire induite par le virus, qui est connue pour rendre la « tempête de cytokines ». Il a été constaté qu’un prétraitement pendant deux heures inhibait les niveaux de gènes antiviraux induits par RIG-I, mais pas les niveaux de gènes inflammatoires.
Conclusions importantes
Les résultats ont indiqué que l’atovaquone est un agent antiviral prometteur qui est bénéfique contre l’infection par le SRAS-CoV-2 en inhibant la réplication virale et l’inflammation induite par le virus à des concentrations non toxiques dans les cellules VeroE6 hTMPRSS2 et les cellules épithéliales pulmonaires Calu-3. L’atovaquone interfère avec l’entrée virale dans les cellules hôtes et semble affecter la phase intracellulaire de la réplication virale.
Cette étude a révélé que ce médicament agit à la fois avant et après l’infection sur le SRAS-CoV-2 ; et, par conséquent, peut être utilisé à titre prophylactique et après une exposition au virus. Les futures études devraient viser à déterminer si l’activité antivirale induite par l’atovaquone pourrait résulter du clivage de l’ACE2 par l’activité protéolytique médiée par TMPRSS2 et si ce médicament pourrait être utilisé seul ou en tant que traitement combiné pour COVID-19.
