Les tumeurs ne sont pas un endroit confortable où vivre : le manque d’oxygène, la pénurie de nutriments et l’accumulation de produits métaboliques parfois nocifs stressent constamment les cellules cancéreuses. Une équipe de recherche du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et de l'Institut de pathologie moléculaire (IMP) de Vienne a découvert que le pH acide du tissu tumoral, appelé acidose, est un facteur décisif dans la manière dont les cellules cancéreuses du pancréas adaptent leur métabolisme énergétique afin de survivre dans ces conditions défavorables. Les résultats ont été publiés dans la revue Science.
Une mauvaise circulation sanguine et une activité métabolique accrue créent souvent des conditions hostiles dans les tumeurs : les symptômes typiques incluent un manque d'oxygène, de glucose et d'autres nutriments, l'accumulation de métabolites parfois nocifs et une acidification de l'environnement tumoral. Les experts appellent cela l’acidose.
L'équipe dirigée par Wilhelm Palm du DKFZ et Johannes Zuber de l'IMP a étudié comment les cellules cancéreuses s'adaptent à ces conditions difficiles. Tout d’abord, les chercheurs ont systématiquement désactivé chaque gène individuellement dans les cellules cancéreuses du pancréas à l’aide de l’outil d’édition génétique CRISPR-Cas9, puis ont suivi l’impact de sa perte sur la survie et la croissance des cellules dans des conditions de stress définies. Ces expériences ont été initialement menées dans des boîtes de culture. Les gènes identifiés grâce à cette approche ont ensuite été spécifiquement désactivés chez des souris atteintes d'un cancer du pancréas, et leurs effets ont été comparés aux résultats de la culture cellulaire.
L’analyse comparative de centaines de gènes pertinents pour la croissance des cellules cancéreuses dans des conditions de stress a montré de manière surprenante que le métabolisme des cellules cancéreuses dans le modèle murin était fortement influencé par les adaptations de leur bilan énergétique à l’acidose tumorale. Le métabolisme des cellules cancéreuses au sein d’une tumeur diffère considérablement de celui d’une culture cellulaire conventionnelle et peut être mieux reproduit dans un environnement acide.
« Ce n'est pas seulement le manque d'oxygène ou de nutriments qui modifie le métabolisme de la tumeur, mais surtout l'acidification de l'environnement de la tumeur », explique Wilhelm Palm. L'acidose aide les cellules cancéreuses à passer d'une production d'énergie à base de sucre (glycolyse) à une production d'énergie plus efficace grâce à la respiration dans les mitochondries. Ces structures cellulaires, appelées organites, sont également appelées « centrales électriques de la cellule ».
Les chercheurs ont pu montrer que le pH acide déclenche de profonds changements dans les mitochondries. Normalement, ils sont présents dans les cellules cancéreuses sous forme de petites structures fragmentées. Cependant, dans des conditions acides, ils fusionnent en réseaux étendus nettement plus efficaces.
Ceci est possible car l'acidose inhibe l'activité de la protéine de signalisation ERK. La suractivation de cette voie de signalisation provoque normalement la division répétée des mitochondries des cellules cancéreuses en de nombreux petits fragments. Si cette fragmentation ne se produit pas à la suite d’une acidose tumorale, les mitochondries peuvent utiliser plus efficacement divers nutriments pour la production d’énergie. Si une intervention génétique empêche la fusion des mitochondries, les cellules cancéreuses perdent leur flexibilité métabolique et se développent beaucoup plus lentement dans l’environnement acide d’une tumeur.
« Nos résultats montrent que l'acidose n'est pas simplement un sous-produit du métabolisme tumoral, mais un commutateur important qui contrôle l'approvisionnement énergétique et les stratégies de survie des cellules cancéreuses », explique Johannes Zuber, co-responsable de l'étude. À long terme, ces découvertes pourraient ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques ciblant spécifiquement le métabolisme énergétique des tumeurs.
