De nouvelles données multi-omiques révèlent que la signalisation GLP-1 dans le cerveau peut entraîner un rajeunissement à l’échelle du corps, offrant ainsi une voie potentielle neutre en termes de poids pour préserver la force et la résilience des organes avec l’âge.
Étude : Contreaction multi-omique à l’échelle du corps contre le vieillissement avec l’agonisme du GLP-1R. Crédit d'image : Photos de CI/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Métabolisme cellulaireun groupe de chercheurs a évalué si l'agonisme du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1R) neutralisait le vieillissement des organes dans un contexte largement neutre en termes de poids, a défini sa dépendance hypothalamique et a comparé ses effets à ceux de la cible mammifère de l'inhibition de la rapamycine (mTOR).
Sommaire
Le fardeau du vieillissement met en évidence la nécessité d’interventions sûres et systémiques
D’ici 2050, une personne sur six aura plus de 65 ans, et beaucoup vivront plus longtemps avec des maladies chroniques qui mettent à rude épreuve les familles et les systèmes de santé. Le vieillissement restructure le métabolisme, l’immunité et la régulation génétique dans les organes, sapant progressivement la force, la cognition et la résilience.
Les interventions qui imitent la restriction calorique, éliminent les cellules sénescentes ou inhibent le mTOR sont prometteuses mais soulèvent des inquiétudes quant à la sécurité, au dosage ou à la faisabilité. La biologie du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) relie l’appétit, le métabolisme et les circuits cérébraux et est déjà ciblée en clinique.
Les auteurs notent que l'agonisme du GLP-1R répond à plusieurs critères proposés pour une stratégie anti-âge efficace, mais la question de savoir si cette voie peut contrer le vieillissement systémique de manière neutre en termes de poids et comment le cerveau coordonne les bénéfices pour l'ensemble du corps nécessite des études plus approfondies.
Conception expérimentale testant l'agonisme du GLP-1 sans poids
Les souris mâles C57BL/6 ont été étudiées en deux groupes. Aucune souris femelle n’a été incluse, ce que les auteurs considèrent comme une limitation pour l’interprétation des effets spécifiques au sexe.
Dans la première, les souris ont commencé des injections intrapéritonéales d’exénatide, agoniste du GLP-1R, à raison de 5 nmol/kilogramme/jour ou d’une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) à l’âge de 11 mois et ont continué pendant 30 semaines. La force de préhension et la tige rotative ont évalué la fonction motrice au départ, à trois mois et à six mois.
L'apprentissage spatial et la mémoire ont été évalués avec le labyrinthe en Y et le labyrinthe de Barnes. Le poids corporel et la consommation alimentaire ont été surveillés chaque semaine, la glycémie à jeun étant mesurée à six mois.
À la fin de l’étude, des organes et du sang ont été collectés pour le séquençage en vrac de l’acide ribonucléique (ARN-seq), les microréseaux de méthylation de l’acide désoxyribonucléique (DNAm) couvrant 285 000 sites de cytosine-phosphate-guanine (CpG) de souris et les sites imputés conservés chez les mammifères, et la métabolomique plasmatique.
L'analyse pondérée du réseau de co-expression génique (WGCNA), l'analyse en composantes principales (ACP) et l'enrichissement des voies ont examiné les changements multi-omiques et les caractéristiques du vieillissement.
Inactivation hypothalamique du GLP-1R et analyse comparative de la rapamycine
Dans la deuxième cohorte, des souris âgées de 18 mois ont reçu un virus hypothalamique adéno-associé (AAV) codant pour l'acide ribonucléique en épingle à cheveux courte (shRNA) pour éliminer le GLP-1R ou un contrôle de brouillage, puis de l'exénatide ou du PBS pendant 13 semaines. Un groupe de comparaison a reçu de la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, à raison de 8 mg/kg tous les deux jours, et le comportement exploratoire a été enregistré. L'inactivation hypothalamique du GLP-1R a réduit l'expression du récepteur d'environ 50 %, comme l'ont confirmé la qPCR et l'immunohistochimie.
L'agonisme du GLP-1 améliore la force et le vieillissement moteur sans perte de poids
Chez les souris vieillissantes, l'agoniste du GLP-1R a amélioré certaines fonctions qui diminuent généralement avec l'âge. Par rapport au PBS, l'exénatide a progressivement augmenté la force de préhension des membres antérieurs et les performances de la tige rotative sur six mois, tandis que les performances du labyrinthe en Y et du labyrinthe de Barnes ont peu changé d'un groupe à l'autre.
L'activité exploratoire était similaire, bien que les souris âgées traitées passaient plus de temps à la périphérie de l'arène, une tendance cohérente avec les liens publiés sur le comportement vieillissant.
À la dose sélectionnée, le poids corporel et la prise alimentaire ne différaient pas de manière significative entre les groupes de traitement, la glycémie à jeun était comparable et la masse grasse gonadique était réduite dans le groupe exénatide, confortant ainsi la caractérisation des auteurs d'un schéma posologique ayant un effet minime sur le poids.
Chez les jeunes souris adultes, les gains fonctionnels étaient minimes, ce qui suggère des bénéfices sélectifs selon l’âge.
Inversion transcriptomique des signatures vieillissantes dans plusieurs organes
Dans tous les organes, le séquençage d’ARN en masse a montré une neutralisation généralisée des modifications de transcription liées à l’âge. Des effets importants sont apparus dans les tissus métaboliquement actifs, notamment l'hypothalamus, le cortex frontal, le tissu adipeux gonadique, le côlon, le cœur, les muscles squelettiques et les globules blancs circulants (WBC).
Les changements induits par le traitement s'opposaient souvent aux changements liés au vieillissement dans les gènes différentiellement exprimés, et l'analyse en composantes principales a déplacé les profils d'exénatide âgés vers des profils jeunes.
L'analyse pondérée du réseau de co-expression génique a identifié des modules modifiés dans des directions opposées au vieillissement et enrichis pour les caractéristiques des processus de vieillissement, notamment la sénescence cellulaire, la phosphorylation oxydative, la protéostase, la mitophagie de l'autophagie des lysosomes et les réponses inflammatoires.
L’étude met également en évidence l’implication des neurocircuits hypothalamiques, y compris les voies liées aux neurones POMC, dans le cadre de la voie du SNC coordonnant ces effets à l’échelle du corps.
Les signaux du vieillissement épigénétique montrent une inversion spécifique aux tissus
DNAm a également évolué dans une direction anti-âge. Sur les matrices 285k de souris, l'exénatide s'est opposé à la méthylation liée au vieillissement au niveau des locus CpG de l'hypothalamus, du cortex frontal, de l'hippocampe, du tissu adipeux, du cœur, des muscles squelettiques et des leucocytes circulants.
Les réponses étaient mixtes dans le côlon et la rate, et spécifiques à certains organes dans le foie et les reins, indiquant une sensibilité tissulaire dépendante des couches omiques. Les horloges DNAm n'ont pas diminué de manière uniforme dans cette cohorte à long terme, ce qui est cohérent avec les conclusions de l'article selon lesquelles des réductions significatives de l'horloge DNAm ont été observées uniquement dans l'hippocampe de la cohorte de traitement à court terme la plus âgée.
GLP-1R hypothalamique requis pour les effets anti-âge systémiques
Pour tester un axe cerveau-corps, le GLP-1R hypothalamique a été réduit avec le shRNA AAV. Avec le knockdown, l'impact de l'exénatide neutralisant l'âge transcriptomique a persisté dans l'hippocampe mais s'est affaibli ou a disparu dans le cortex frontal, les leucocytes circulants, le cœur et les muscles squelettiques.
Sur le plan épigénétique, les changements de méthylation anti-âge ont été fortement atténués dans ces tissus, et la corrélation négative entre le vieillissement et les effets du traitement dans le métabolome plasmatique a été diminuée.
Ces modèles indiquent que le GLP-1R hypothalamique est un nœud critique coordonnant les avantages systémiques, même si la neutralisation transcriptomique de l'hippocampe est restée détectable.
Une comparaison avec la rapamycine révèle des signatures anti-âge qui se chevauchent
Enfin, la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, a produit des modèles concordants dans les transcriptomes, les méthylomes et le métabolome plasmatique, avec des signatures fortement corrélées à l'exénatide.
La puissance globale était similaire, avec des différences tissulaires nuancées ; la rapamycine a affecté de manière plus visible les transcriptions du cortex frontal et les métabolites circulants, tandis que l'exénatide a montré des effets de transcription plus forts dans les muscles squelettiques.
Les effets de classe attendus ont été observés avec la rapamycine, notamment de modestes réductions de la consommation et du poids, une altération de la tolérance au glucose et une diminution de la graisse gonadique.
L'agonisme du GLP-1R montre une inversion du vieillissement multi-omique dépendante du SNC
L'agonisme du GLP-1R a contrecarré le vieillissement dans plusieurs couches et organes moléculaires, a amélioré certaines fonctions physiques chez les animaux âgés sans effets significatifs sur le poids corporel ou la prise alimentaire, et a nécessité une signalisation hypothalamique pour la plupart des avantages à l'échelle du corps.
La convergence avec l'inhibition de mTOR suggère un chevauchement des axes anti-âge, mais la dépendance cérébrale met en évidence une voie distincte du système nerveux central pour coordonner le changement systémique.
Pour les personnes et les systèmes de santé, ces données soutiennent le test de stratégies basées sur le GLP-1 ayant un impact minimal sur le poids afin de préserver la force et la résilience des organes avec l'âge, tout en clarifiant le dosage optimal, la durabilité et les combinaisons avec d'autres thérapies fondées sur la géroscience.
L’étude n’a pas évalué l’allongement de la durée de vie, une limitation notée par les auteurs, et sa conception réservée aux hommes laisse les effets spécifiques au sexe non résolus.
