Une équipe de scientifiques internationaux a formé un consortium pour cartographier le paysage épitopique d’une gamme d’anticorps monoclonaux thérapeutiques sur la protéine de pointe du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). De plus, les scientifiques ont caractérisé la puissance de neutralisation de ces anticorps et ont étudié comment les variantes virales émergentes avec des mutations de pointe peuvent avoir un impact sur la neutralisation médiée par les anticorps. Ils ont récemment publié les résultats du consortium dans la revue Science.
Le coronavirus Immunotherapeutic Consortium, qui a été formé pour caractériser structurellement et fonctionnellement les anticorps thérapeutiques candidats, comprend actuellement plus de 350 anticorps monoclonaux contre les protéines de pointe de 56 variantes différentes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Ces anticorps ont été testés dans divers in vivo et in vitro analyses et les résultats ont été téléchargés dans une base de données accessible au public.
La majorité de ces anticorps ont été développés contre le domaine de liaison au récepteur de pointe (RBD). De plus, certains anticorps ciblant le domaine N terminal (NTD) et la sous-unité S2 de la protéine de pointe ont été développés. Un total de 186 anticorps anti-RBD ont été regroupés en sept communautés de base (RBD 1 à 7) sur la base des profils de compétition entre les anticorps. Ces communautés ont ensuite été divisées en groupes fins en fonction des profils de compétition entre les groupes et/ou de la capacité des anticorps à entrer en compétition avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
La capacité de neutralisation d’un ensemble de 41 anticorps anti-RBD représentatifs a été évaluée contre une variété de variants de protéines de pointe contenant une mutation G614 globalement dominante, 15 mutations de substitution ou de délétion observées dans des variants circulants, un groupe de mutations apparentées observé dans quatre COV (alpha, bêta, gamma et delta) ou des mutations responsables d’événements de débordement de l’homme à l’animal.
Sommaire
Caractérisation des anticorps appartenant aux communautés RBD 1, 2 et 3
L’analyse a révélé que les anticorps appartenant à ces communautés ciblent principalement le motif de liaison au récepteur (RBM) pour concurrencer l’ACE2. Pour la liaison, ces anticorps nécessitaient la conformation « haut » du RBD. En outre, il a été observé que les anticorps de la communauté RBD-1 se lient aux trois RBD sur la protéine de pointe et réticulent fréquemment deux trimères de pointe. En revanche, les anticorps RBD-2 interagissaient principalement avec un seul trimère de pointe de manière bivalente. Les anticorps RBD-3 présentaient à la fois des modèles de liaison bivalents et la capacité de réticuler les trimères de pointe.
Mutations affectant la neutralisation médiée par les anticorps
Une forte corrélation a été observée entre la position de l’épitope et les mutations de pointe, impactant collectivement la neutralisation médiée par les anticorps.
Alors que certains anticorps RBD-2 ont été significativement affectés par les mutations K417N et E484K, certains sont restés inchangés. De même, certains anticorps RBD-2 étaient résistants à la mutation L452R et certains étaient sensibles. Dans les anticorps RBD-3, un impact important des mutations N501T/Y et E484K a été observé. Dans les anticorps RBD-1, un impact variable de mutations particulières sur la neutralisation a été observé.
Une réduction globale de la puissance de neutralisation des anticorps RBD-1 et RBD-2 a été observée contre la protéine de pointe contenant des mutations trouvées dans quatre COV. Les variants bêta et gamma ont montré une résistance complète aux anticorps RBD-1 et RBD-2. En revanche, les variants delta et epsilon ont montré une sensibilité envers la majorité de ces anticorps.
Caractérisation des anticorps appartenant aux communautés RBD-4 et RBD-5
L’analyse a révélé que les anticorps appartenant à ces communautés se lient à la surface externe du RBD quel que soit son positionnement structurel (conformation « haut » ou « bas »). Contrairement aux anticorps RBD-5, les anticorps RBD-4 présentaient un pouvoir de blocage de l’ACE2. Les anticorps RBD-5 dotés d’une capacité de réticulation des pointes présentaient une puissance de neutralisation virale, malgré l’absence de capacité de blocage de l’ACE2.
Mutations affectant la neutralisation médiée par les anticorps
Un impact significatif des mutations E484K et L452R a été observé sur la majorité des anticorps RBD-4. En revanche, presque tous les anticorps RBD-5 ont montré une résistance à large spectre à toutes les mutations testées. Seuls deux anticorps de cette communauté ont été modérément impactés par les mutations V367F et N439K.
Caractérisation des anticorps appartenant aux communautés RBD-6 et RBD-7
L’analyse a révélé que les anticorps appartenant à ces communautés se lient à la surface interne du RBD, avec deux RBD dans la conformation « haut ». Ces anticorps ont montré une puissance élevée dans la réticulation des trimères de pointe. À l’exception des anticorps appartenant à deux sous-groupes RBD-7, tous ont montré de puissantes capacités de blocage de l’ACE2 et de neutralisation des virus. Tous les anticorps RBD-6 et RBD-7 ont montré une résistance aux mutations testées en raison de leur localisation éloignée du RBM.
Caractérisation des anticorps anti-NTD
Quatre anticorps anti-NTD ont été analysés dans l’étude et regroupés en communautés NTD-1, NTD-2 et NTD-3. Deux anticorps NTD-1 interagissaient avec la face supérieure de NTD pour couvrir son extrémité N et son résidu Y144. De même, l’anticorps NTD-2 a interagi avec la face avant de NTD, couvrant un certain nombre de résidus qui sont mutés dans des variantes virales émergentes. Il est important de noter que l’anticorps NTD-3 qui s’est lié au côté gauche de NTD représentait un nouvel épitope.
Mutations affectant la neutralisation médiée par les anticorps
La puissance de neutralisation de tous les anticorps anti-NTD a été gravement affectée par la suppression ou les mutations de substitution des NTD trouvées dans les COV circulants. Les mutations qui modifient la liaison disulfure dans les MTN ont également eu un impact sur le pouvoir de neutralisation des anticorps.
Importance de l’étude
L’étude fournit un paysage détaillé des sites de liaison des pointes d’un grand nombre de candidats anticorps monoclonaux thérapeutiques. Les résultats de l’étude peuvent être largement utilisés pour prédire l’impact des mutations de pointe émergentes sur la neutralisation médiée par les anticorps et identifier des combinaisons d’anticorps thérapeutiques avec une activité durable et puissante contre les COV émergents.
