Les infections respiratoires peuvent être graves, voire mortelles, chez certaines personnes, mais pas chez d'autres. Des scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital, du Peter Doherty Institute for Infection and Immunity et d'autres collaborateurs ont acquis une nouvelle compréhension des raisons de ce phénomène en découvrant un moteur moléculaire précoce qui sous-tend une maladie mortelle. L'oléoyl-ACP-hydrolase (OLAH) est une enzyme impliquée dans le métabolisme des acides gras. Une étude, publiée aujourd'hui dans Cellulemontre que l’OLAH entraîne des conséquences graves sur la santé.
Le rôle important de l'OLAH dans la réponse immunitaire n'a pas été reconnu pour plusieurs raisons, notamment l'absence d'expression notable dans les tissus sains, ainsi que la difficulté d'obtenir des ensembles de données reflétant OLAH expression avant et après l'infection. Dans cette étude, les chercheurs ont rassemblé des années de projets collaboratifs portant sur plusieurs maladies pour créer les ensembles de données complets nécessaires pour comprendre le fonctionnement de l'OLAH.
L'OLAH a un impact direct sur la gravité de la maladie dans de multiples infections virales pertinentes à l'échelle mondiale, mais distinctes. Nous avons commencé avec le contexte de maladie très spécifique de la grippe aviaire, mais en formant ces collaborations, nous avons pu interroger des contextes de maladie beaucoup plus larges pour ce mécanisme biologique.
Jeremy Chase Crawford, Ph. D., co-premier auteur et co-auteur correspondant, Département des interactions hôte-microbe de St. Jude
La transcriptomique révèle le rôle central de l'OLAH
Les premiers indices pointant vers l'OLAH comme facteur de maladie mortelle proviennent d'études sur la grippe aviaire A(H7N9). L'analyse transcriptomique a lié l'expression de OLAH avec une infection mortelle à virus A(H7N9) peu après l'admission à l'hôpital, et OLAH les niveaux restaient élevés si la maladie d'un patient progressait de manière mortelle. Les patients qui se remettaient de leur infection avaient de faibles OLAH expression tout au long de leur séjour à l'hôpital. Cette découverte a conduit les chercheurs à élargir leurs collaborations, à la recherche de l'expression de OLAH dans une variété de cohortes différentes de personnes ayant subi des infections ainsi que dans des modèles murins de la maladie.
« Nous avons généré des ensembles de données transcriptomiques à partir de plusieurs projets différents, au cours d'années d'étude de cohortes de patients distinctes. Il nous est venu à l'idée d'examiner OLAHet c'est ainsi que nous avons commencé à voir ces associations étonnantes entre différentes maladies », a expliqué Crawford, qui est également membre fondateur du St. Jude Center for Infectious Diseases Research.
Grâce à ces travaux, les chercheurs ont découvert une expression élevée d'OLAH chez des patients hospitalisés pour une grippe saisonnière potentiellement mortelle, le SRAS-CoV-2, le virus syntaxique respiratoire et le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants – mais pas en cas de maladie bénigne. Des travaux supplémentaires sur des modèles de souris ont montré que chez les souris qui n'exprimaient pas OLAHdes infections qui seraient autrement mortelles étaient, en fait, survivables.
De plus, les chercheurs ont découvert que cet effet s'accompagnait d'une dynamique différentielle des gouttelettes lipidiques, d'une réplication virale réduite dans les macrophages et d'une inflammation induite par le virus. Les travaux suggèrent que les réponses inflammatoires médiées par l'OLAH et les conséquences graves de la maladie peuvent être attribuées à des niveaux élevés d'acides gras produits par l'OLAH. Cela est confirmé par des découvertes antérieures montrant que l'infection virale dans les lignées cellulaires peut être aggravée par des quantités accrues d'acide oléique ou palmitique. Le principal produit de l'OLAH est l'acide oléique.
Impact potentiel sur la santé humaine et les maladies
Katherine Kedzierska, PhD, co-auteure principale et directrice du laboratoire des cellules T humaines à l'Institut Doherty, a souligné l'importance de la recherche pour faire progresser notre compréhension des virus respiratoires et son impact potentiel de grande envergure sur la santé des patients.
« Nous sommes vraiment enthousiasmés par le potentiel du OLAH « Le gène peut servir d’indicateur universel de la gravité de la maladie dans différentes infections respiratoires », a déclaré Kedzierska.
« Imaginez si votre médecin pouvait prédire si votre infection respiratoire deviendra mortelle ou si vous vous rétablirez rapidement ? Nos résultats suggèrent que les niveaux d'expression d'OLAH pourraient être utilisés comme un outil de pointe pour évaluer le pronostic des patients, fournissant aux cliniciens des informations cruciales pour une évaluation précoce des risques et des stratégies de traitement personnalisées », a-t-elle ajouté.
En plus de définir le rôle de l'OLAH dans les maladies virales respiratoires graves, la compréhension que OLAH L'expression de l'acide oléique débutant tôt dans les formes graves de la maladie peut en faire un biomarqueur utile pour déterminer si les patients ont besoin d'un traitement initial plus intensif. De plus, dans les modèles murins, la supplémentation en acide oléique a augmenté la réplication de la grippe dans les macrophages et leur potentiel inflammatoire. Cela pourrait signifier que la modulation des niveaux d'acide oléique peut être explorée comme une approche thérapeutique potentielle de la maladie.
« Il a fallu des années de travail en étroite collaboration avec des scientifiques et des cliniciens du monde entier, tous étudiant différentes infections et maladies, pour que le rôle important de l'OLAH dans la réponse immunitaire soit mis en lumière. Ce n'est que le début de notre exploration de l'OLAH ; il reste encore beaucoup de travail à faire dans le domaine des maladies infectieuses et d'autres applications potentielles », a déclaré Crawford.
Auteurs et financement
L'autre co-auteur principal de l'étude est Xiaoxiao Jia, du Doherty Institute. Les autres co-auteurs correspondants de l'étude sont Zhongfang Wang University of Melbourne et Guangzhou Institute of Respiratory Health, le premier hôpital affilié à l'université médicale de Guangzhou, et Brendon Chua, du Doherty Institute.
Français Les autres auteurs de l'étude sont Deborah Gebregzabher, Hayley McQuilten, Michele Clarke, Annabell Bachem, Isabelle Foo, Svenja Fritzlar, Julio Carrera Montoya, Alice Trenerry, Shuai Nie, Michael Leeming, Thi HO Nguyen, Lukasz Kedzierski, Andrew Kueh, Tina Cardamone, Chinn Yi Wong, Luca Hensen, Aira Cabug, Jennifer Habel, Liyen Loh, Hui-Fern Koay, Carolien E van de Sandt, Linda Wakim, Marco Herold, Igor Konstantinov, Nichollas Scott, Jason Mackenzie, Sammy Bedoui, Patrick Reading et Sarah Londrigan, Université de Melbourne; Ebony Monson, Université La Trobe; Yanmin Wan, Collège de médecine de Shanghai; Yanqin Ren, Université Fudan; Janet Chou et Tanya Novak, Hôpital pour enfants de Boston; Dene Littler, Université Monash; Jamie Gomez Laguna, Université de Cordoba ; Heather Smallwood et Mona Agrawal, Centre des sciences de la santé de l'Université du Tennessee ; David Boyd, Université de Californie, Santa Cruz ; Stuart Berzins, Université de Melbourne et Federation University Australia ; Katie Flanagan, Université de Tasmanie ; Jamie Rossjohn, Université Monash et Faculté de médecine de l'Université de Cardiff ; Ryan Thwaites et Christopher Chiu, Imperial College London ; Adrienne Randolph, Hôpital pour enfants de Boston et Centre de réponse aux émergences grippales ; et Robert Mettelman, Tim Flerlage, Lee-Ann Van de Velde, Amanda Green et Karla Helbig de St. Jude.
L'étude a été soutenue par le National Health and Medical Research Council of Australia (#1173871, #1194036 et #2001346), le China Scholarship Council-UoM Joint Scholarship, les National Institutes of Health (R01AI136514, U01AI150747) et ALSAC, l'organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
