Un groupe de 20 patients atteints de troubles neurodéveloppementaux non diagnostiqués allant de graves à légers a maintenant reçu un diagnostic génétique grâce à une équipe internationale de chercheurs du Centre de recherche GREGoR du Baylor College of Medicine, de l’Université chinoise de Hong Kong, de la Clinique allemande de la souris et établissements collaborateurs.
L’équipe a analysé les gènes des patients et mené des études familiales pour détecter les mutations génétiques liées à leur état. Ils ont découvert que les patients avaient des mutations du gène DHX9, qui a perturbé le fonctionnement normal du gène. C’est la première fois que ce gène est associé à une maladie humaine. Des études sur des modèles animaux ont montré un lien entre les variations défectueuses du gène et les problèmes de développement neurologique. Dans l’ensemble, les résultats confirment que ces variations de DHX9 sous-tendent les troubles du neurodéveloppement humain et la neuropathie. L’étude paraît dans le Journal américain de génétique humaine.
Notre étude a commencé avec deux patients présentant des conditions neurologiques remarquablement différentes pour lesquelles ils n’avaient pas de diagnostic malgré des tests approfondis. Cherchant à trouver une réponse pour expliquer leur état, les patients ont rejoint notre groupe de travail étudiant les fondements génétiques ou la génomique des maladies rares. Au début, nous n’avions aucune raison de croire que ces patients avaient un diagnostic génétique en commun. C’est après avoir analysé les résultats de leur séquençage du génome que nous avons réalisé que chacun avait une variante inhabituelle distincte du gène DHX9. Cela nous a motivés à étendre nos efforts pour trouver plus de cas, finalement les 20 que nous avons rencontrés. »
Dr Daniel Calame, premier auteur, instructeur de neurologie pédiatrique et de neurosciences du développement et membre du centre de recherche GREGoR à Baylor
L’un des aspects surprenants de cette étude est que les conditions des patients sont remarquablement diverses. « Certains patients ont les troubles du développement les plus graves, notamment une déficience intellectuelle, des convulsions et des troubles du mouvement. D’autres patients ont des conditions moins graves, par exemple l’autisme avec un QI normal, tandis que d’autres patients ont des conditions plus bénignes – un développement normal mais une dégénérescence nerveuse entraînant une neuropathie, un condition provoquant généralement un engourdissement ou une faiblesse à l’adolescence ou à l’âge adulte », a expliqué Calame.
Pour commencer à comprendre comment les variations du gène DHX9 peuvent perturber le développement neurologique de diverses manières, les chercheurs ont mené des expériences en laboratoire dans lesquelles les différents DHX9 variants trouvés chez les patients ont été introduits dans les cellules et leurs fonctions comparées à celles des DHX9 variante non associée à une condition.
Ces études cellulaires nous ont permis de distinguer assez clairement les altérations fonctionnelles des variants dans les cas graves de celles associées aux cas les moins graves ou les plus bénins. »
Dr Shen Gu, auteur co-correspondant, professeur adjoint à l’École des sciences biomédicales de l’Université chinoise de Hong Kong
Par exemple, certaines variantes associées à des troubles neurodéveloppementaux graves n’étaient pas localisées dans le noyau cellulaire où se trouve généralement la variante normale, mais à l’extérieur du noyau dans le cytoplasme environnant.
« Une autre variante liée à des troubles neurodéveloppementaux sévères n’a pas affecté DHX9 localisation, mais à la place une augmentation des cassures de l’ADN double brin, un processus qui affecte négativement l’intégrité de l’ADN et peut perturber le fonctionnement normal de la cellule », a déclaré Shen.
En plus des études cellulaires, les chercheurs ont exploré l’effet de l’élimination de la Dhx9 gène dans des modèles animaux. « Sans le Dhx9 gène, les animaux étaient moins actifs dans de nouveaux environnements et avaient un sens de l’ouïe réduit, indiquant un lien entre le gène et les fonctions neurales », a déclaré Shen. « Notre étude montre DHX9 est impliqué dans la régulation du neurodéveloppement des mammifères et du bien-être neuronal. »
« Il s’agit d’une histoire étonnante de collaboration scientifique internationale, de la nature mondiale de la recherche en génétique humaine et des connaissances qui peuvent être glanées par l’étude des maladies neurologiques du point de vue des gènes et des variations génomiques – et des réalisations possibles grâce à la réunion des forces scientifiques de deux de mes villes préférées : Hong Kong et Houston », a déclaré le Dr James R. Luski, titulaire de la chaire dotée de la Fondation Cullen en génétique moléculaire, professeur de pédiatrie et de génétique moléculaire et humaine et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center à Baylor. Lupski est également co-auteur correspondant de ce travail et chercheur principal au GREGoR Research Center.
